臨床實(shí)驗(yàn)及審批政策發(fā)展
1.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查
一個(gè)新藥上市的絕大部分人力物力都在臨床實(shí)驗(yàn)上，臨床實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性對(duì)新藥上市非常重要。
2015年以來，CFDA在國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)掀起了一場臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證的“風(fēng)暴”，嚴(yán)懲故意造假，允許規(guī)范更正，正式拉開了新藥研發(fā)改革的序幕。在此次核查中，超過70%的申報(bào)藥品被撤回，這也暴露出國內(nèi)大部分藥企R&D投資意識(shí)淡薄，投資比例低，開展臨床試驗(yàn)的能力不足。
“驗(yàn)證風(fēng)暴”以來，臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)更加完善，藥企會(huì)更加重視臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。此次改革后，CRO本土企業(yè)有望提高自身水平，國內(nèi)藥物研發(fā)生態(tài)系統(tǒng)將更加完善。
2.化藥1類新藥的重新定義
2016年3月4日，CFDA公布《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案》(以下簡稱《方案》)，對(duì)新藥定義更嚴(yán)格，更強(qiáng)調(diào)臨床價(jià)值；對(duì)于仿制藥，要注意與原藥品質(zhì)量的一致性。055-79000明確指出，新藥申請(qǐng)是指尚未在我國上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)，可分為1類和2類。
第一類：國內(nèi)外未上市的創(chuàng)新藥。是指含有結(jié)構(gòu)和藥理作用明確的新化合物，具有臨床價(jià)值的藥物。第二類：國內(nèi)外未上市的改良新藥。它是指在已知活性成分的基礎(chǔ)上，通過優(yōu)化其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑和適應(yīng)癥而獲得的具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥物。
與過去相比，一類新藥的定義更加明確，更加注重臨床價(jià)值。原來單純改變劑型和結(jié)構(gòu)的一類新藥已經(jīng)不存在了，幾百個(gè)一類新藥的研發(fā)現(xiàn)象也逐漸消失了。
同時(shí)，2016年9月14日，CFDA發(fā)布《方案》，發(fā)布282個(gè)過度重復(fù)品種(上市品種中，有批準(zhǔn)文號(hào)的企業(yè)20家，有批準(zhǔn)文號(hào)在售的企業(yè)20家)，提示理性研發(fā)和申報(bào)，以規(guī)范藥企研發(fā)方向，避免部分地區(qū)藥品過度重復(fù)導(dǎo)致產(chǎn)能過剩，提醒相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)和R&D機(jī)構(gòu)。
3.境外新藥無縫進(jìn)入中國開展臨床試驗(yàn)
2017年，總局在征求意見《總局關(guān)于發(fā)布過度重復(fù)藥品提示信息的公告》(征求意見稿)中表示，將“接受境外臨床試驗(yàn)”。如果外企在國外獲得的臨床數(shù)據(jù)也適用于中國人群，可以申請(qǐng)豁免臨床試驗(yàn)，直接提交上市申請(qǐng)，這將顯著提高國內(nèi)外藥企R&D項(xiàng)目的推廣，本土藥企可以獲得更長的上市專利保護(hù)期。
如今，引進(jìn)海外R&D項(xiàng)目已經(jīng)成為國內(nèi)制藥企業(yè)在R&D的普遍現(xiàn)象。與獨(dú)立的R&D相比，從國外引進(jìn)合作項(xiàng)目更快，同時(shí)有助于本土藥企提升國際R&D能力。從2013年開始，引入中國的藥物研究項(xiàng)目明顯增多，很多國產(chǎn)一類新藥就是在這樣的合作中誕生的。比如18年最新上市的兩個(gè)藥，格力公司的丙肝藥Gonovi。該化合物最初由InterMune和Array BioPharma聯(lián)合開發(fā)，并于2006年授權(quán)給羅氏。2010年，InterMune將達(dá)那韋鈉的全球開發(fā)權(quán)和商品化權(quán)出售給羅氏，2013年羅氏將中國的R&D權(quán)授權(quán)給格力。鄭達(dá)天晴公司的腫瘤藥物安羅替尼也是AdvenchenLaboratory和鄭達(dá)天晴合作開發(fā)的。
2017年6月，CFDA正式加入ICH(國際協(xié)調(diào)委員會(huì))，標(biāo)志著國際社會(huì)對(duì)中國政府藥品審評(píng)審批改革和中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的認(rèn)可，有利于中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在研發(fā)、監(jiān)管等方面與國際接軌。
4.加快創(chuàng)新新藥的審批
2015-2017年，多項(xiàng)國家政策文件提出加快I
比如恒瑞公司的乳腺癌藥物“馬來酸吡咯烷”，由于HER2轉(zhuǎn)移性乳腺癌靶向藥物目前在國內(nèi)基本是空白，臨床優(yōu)勢(shì)明顯，被總局藥管中心列入優(yōu)先審評(píng)名單，從而獲得更長的專利獲利期。
6月20日，國務(wù)院常務(wù)會(huì)議決定，加快境外上市新藥審批，落實(shí)抗癌藥降價(jià)措施，加強(qiáng)短缺藥品供應(yīng)保障。國務(wù)院要求，部分已在國外上市的罕見病、嚴(yán)重危及生命的藥物，可以通過提交全部研究資料直接申報(bào)國內(nèi)上市，SFDA需要分別在3個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)完成審評(píng)審批。
目前國內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀
1.本土研發(fā)藥企的喜與憂
這是新藥研發(fā)最好的時(shí)代，也是新藥研發(fā)最差的時(shí)代。15年后，CFDA宣布了一系列新藥政策，對(duì)于本土藥企來說可謂喜憂參半。
可喜的是，CFDA加快了新藥審批流程，無縫對(duì)接海外合作項(xiàng)目，縮短了臨床申請(qǐng)和上市時(shí)間，為本土藥企提供了更長的專利盈利期。同時(shí)給地方藥企開綠燈，上市申請(qǐng)審批和進(jìn)入醫(yī)保目錄更寬松。
同時(shí)，我國將對(duì)已在境外上市的上市藥品進(jìn)行直接申報(bào)，防治嚴(yán)重危及生命的疾病和無有效治療的罕見病，如果通過研究不存在種族差異，也將加快藥品上市時(shí)間1-2年。2018年5月1日起，對(duì)進(jìn)口抗癌藥實(shí)施零關(guān)稅，進(jìn)口腫瘤藥價(jià)格有所下降。本土藥企的價(jià)格優(yōu)勢(shì)不再明顯。對(duì)于這些沒有進(jìn)入醫(yī)保目錄的抗癌藥，要加緊醫(yī)保準(zhǔn)入談判。如果他們進(jìn)入醫(yī)保，本土藥企的空間將大大壓縮。
以北大公司為例。作為中國新藥政策最早的受益者，其核心產(chǎn)品埃克替尼最初的R&D投資不到3億元，上市6年多后銷售額達(dá)到50億元。這也讓當(dāng)時(shí)那個(gè)名不見經(jīng)傳的公司成為了當(dāng)?shù)胤伟┦袌龅念I(lǐng)頭羊。
當(dāng)然，貝達(dá)公司很難通過專利漏洞復(fù)制下一個(gè)艾司替尼的傳奇，逐步專注于非小細(xì)胞肺癌的研發(fā)。
除了EGFR靶向藥物，貝達(dá)還對(duì)ALK靶向藥物寄予厚望。ALK在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的研究僅次于EGFR，中國也有很多ALK突變的非小細(xì)胞肺癌患者。
所以貝達(dá)也是花了大價(jià)錢從恩薩蒂尼收購了第二代ALK抑制劑Aisatinib。貝達(dá)藥業(yè)于2015年11月申請(qǐng)中國化學(xué)醫(yī)藥1.1類臨床研究，2016年8月獲得臨床試驗(yàn)批文。短短兩年，貝達(dá)藥業(yè)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。貝達(dá)搭上了新藥政策的順風(fēng)車，讓艾沙替尼能夠在這么短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。貝達(dá)公司有望擁有國內(nèi)首個(gè)ALK靶向藥物，加上之前埃克替尼積累的經(jīng)驗(yàn)，在市場拓展和醫(yī)保準(zhǔn)入方面應(yīng)該會(huì)更加得心應(yīng)手，成為其下一個(gè)重磅炸彈藥物。而且艾沙替尼面臨的外部競爭壓力會(huì)更小(進(jìn)入時(shí)間更快)。羅氏的艾樂替尼，第二代市場最暢銷的ALK抑制劑，15年FDA批準(zhǔn)上市，但尚未在國內(nèi)上市。
EGFR抑制劑方面，雖然埃克替尼進(jìn)入醫(yī)保后第二次降價(jià)，但由于競爭對(duì)手吉非替尼和厄洛替尼的專利仿制危機(jī)，已經(jīng)開始走下坡路。目前，最有潛力的EGFR抑制劑是針對(duì)T790M突變的第三代EGFR抑制劑。阿斯利康的奧西替尼也是中國新藥政策的幸事。僅用了7個(gè)月的時(shí)間就完成了CFDA的申請(qǐng)和上市，比我國普藥上市提前了四五年。這也加劇了中國三代EGFR抑制劑之間的競爭。留給本土藥企的時(shí)間確實(shí)不多了。一旦奧昔替尼再次進(jìn)入醫(yī)保目錄，將是毀滅性的
對(duì)于仿制藥來說，最好的盈利階段是原研藥尚未進(jìn)入中國市場的時(shí)候。首先是研發(fā)一種療效比原研略差但價(jià)格低很多的新藥。在中國市場反響很好，如貝達(dá)的埃克替尼；二是進(jìn)口藥在國內(nèi)審批周期長，原研藥在國內(nèi)上市時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國外。通過從國外引進(jìn)產(chǎn)品，利用國內(nèi)大量患者資源，可以快速完成臨床研究，甚至有可能實(shí)現(xiàn)比原研更快上市，搶占市場先機(jī)。
近兩年來，隨著CFDA出臺(tái)一系列進(jìn)口抗癌藥優(yōu)惠政策，相對(duì)于進(jìn)口原研藥的價(jià)格優(yōu)勢(shì)和審批較早的時(shí)間優(yōu)勢(shì)逐漸消除，對(duì)本土藥企在熱門標(biāo)的上“跟得上”的能力有著強(qiáng)烈的要求。
目前，中國已經(jīng)涌現(xiàn)出一批優(yōu)秀企業(yè)，如恒瑞、鄭達(dá)天晴、百濟(jì)神州等。
以百濟(jì)神州為例。目前已有三個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)：PD-1單克隆抗體、BTK抑制劑和PARP抑制劑。首個(gè)BTK抑制劑于2013年11月上市，PARP抑制劑于2014年12月獲得FDA批準(zhǔn)，這也體現(xiàn)了百濟(jì)神州在新藥研發(fā)方面的實(shí)力。
百濟(jì)神州這幾年的崛起也和公司的發(fā)展戰(zhàn)略有關(guān)：一是注重研發(fā)投入，新藥研發(fā)是一個(gè)耗費(fèi)時(shí)間和金錢的龐大工程。百濟(jì)神州作為一家羽翼未豐、尚未盈利的公司，每年的R&D投資已經(jīng)超過十億人民幣，與中國的“R&D兄弟”恒瑞處于同一水平。第二，我們非常重視臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)。兩年時(shí)間，百濟(jì)神州的臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)擴(kuò)大了10倍，超過500人。第三，積極參與海外制藥公司的合作，提高其國際R&D水平。百濟(jì)神州通過轉(zhuǎn)讓在研產(chǎn)品的開發(fā)權(quán)，與美國制藥巨頭新基公司聯(lián)合開發(fā)其PD-1抗體BGB-A317，獲得了約2.63億美元的預(yù)付款、1.5億美元的股權(quán)投資和未來高達(dá)9.8億美元的里程碑式付款。這種合作模式，在沒有產(chǎn)品銷售的情況下，為百濟(jì)神州找到了最好的盈利模式。同時(shí)，在新基公司的授權(quán)下，百濟(jì)神州獲得了注射用紫杉醇、來那度胺(腫瘤銷量最高的藥物)、注射用氮胞苷在中國的獨(dú)家銷售權(quán)。
2.熱門靶點(diǎn)Fast “Follow on”能力要求的提升
傳統(tǒng)的腫瘤藥物研發(fā)模式受限于患者間遺傳因素和生物標(biāo)志物的差異，導(dǎo)致腫瘤藥物研發(fā)后期失敗率較高。而生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)模式，從大量腫瘤患者的基因組大數(shù)據(jù)出發(fā)，以生物標(biāo)志物為指導(dǎo)，指導(dǎo)藥物研發(fā)，提高臨床試驗(yàn)的成功率。當(dāng)然，這也對(duì)患者大數(shù)據(jù)樣本的采集、生物標(biāo)志物的篩選、生物模型的構(gòu)建提出了相應(yīng)的要求。
隨著地方藥企新藥項(xiàng)目的出現(xiàn)，有限的臨床試驗(yàn)資源成為藥企必爭之地，這也是藥企成功的關(guān)鍵。
R&D的知名度直接延伸到了產(chǎn)業(yè)鏈中承擔(dān)臨床業(yè)務(wù)的CRO(藥品合同組織)。新藥的研發(fā)是大勢(shì)所趨，國家美國食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)臨床試驗(yàn)的管理也越來越規(guī)范。行業(yè)內(nèi)CRA(臨床主管)供不應(yīng)求，工資從幾千元漲到幾萬元，成為當(dāng)前醫(yī)藥行業(yè)的熱點(diǎn)。
在R&D模式下，由于R&D鏈條的分工越來越精細(xì)，R&D外包已經(jīng)成為藥企R&D的常態(tài)，這也要求CRO公司更加嚴(yán)格。
市場推廣方面，往年本地藥以仿制藥為主，銷售團(tuán)隊(duì)在專業(yè)推廣上往往以含金量銷售為主。國內(nèi)缺乏創(chuàng)新藥銷售經(jīng)驗(yàn)，缺乏適合交易創(chuàng)新藥的人才。
總之，中國化學(xué)新藥的研究和開發(fā)已經(jīng)開始
這是新藥研發(fā)最好的時(shí)代，也是最壞的時(shí)代。東水滾滾，浪花淘盡英雄。新藥研發(fā)將成為本土藥企競爭實(shí)力的試金石，中國黃金十年將很快涌現(xiàn)出一批具有國際競爭力的藥企。未來我們拭目以待！
原標(biāo)題：我國化學(xué)新藥研發(fā)，黃金十年浪潮滾滾而來，你知道嗎？(二)