自從REDUCE-IT試驗證明高純度EPA藥物(Vascepa)能顯著降低心血管風險，進而被美國心臟協會(AHA)科學報告推薦后，魚油中omega-3脂肪酸的預防作用能否被重復驗證就一直備受關注。

然而，最近，在AHA 2020科學大會上發表的兩項重要試驗都失敗了。對于高危人群來說，omega-3并沒有比玉米油安慰劑提供更多的心血管益處。

這一波反轉再次引發討論。Vascepa在REDUCE-IT研究中取得積極成果的原因是什么？-3成分應該起到有意義的“保護心臟”作用。在食材搭配和用量方面有哪些關鍵點？

STRENGTH研究：相似的高劑量，截然不同的陰性結果

這項名為STRENGTH的雙盲隨機試驗由克利夫蘭診所心臟和血管研究所進行。該試驗針對已接受他汀類藥物治療至少4周，但心血管風險仍然升高、高甘油三酯和低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的患者，并檢查增加omega-3治療是否可以改善心血管結局。

強度研究成果發表于《美國醫學會雜志》 (JAMA)

Omega-3是一種含有EPA和DHA (Epanova，omega-3 CA)的羧酸配方，可以提高生物利用度。早期研究表明，實驗中每天4克的依帕諾瓦劑量對血漿EPA水平的影響與批準的純化EPA相似，并且它還可以補充DHA水平。

該試驗包括來自全球22個國家/地區的13，078名受試者，他們被隨機分配每天接受4g Epanova或玉米油安慰劑。該研究的主要終點是對主要心血管不良事件(MACE)的影響，包括心血管死亡、心肌梗死、中風、冠狀動脈血運重建或不穩定型心絞痛。由于中期分析的否定結果，這個實驗被提前停止了。

Epanova確實提高了實驗組患者的血漿omega-3水平。12月齡時，試驗組血漿EPA和DHA分別增加了268.8%和39.7%。安慰劑組分別下降了10.5%和6.9%。然而，血漿omega-3水平的升高并沒有轉化為心血管預防的益處。

實驗組患者的甘油三酯下降更多(-19.0%對-0.9%，P 0.001)。實驗組高密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)上升1.2%，對照組下降1.1%。中位數為42個月的隨訪時間顯示，兩組分別有12%和12.2%的患者發生MACE事件，風險相似。換句話說，與玉米油安慰劑相比，Epanova未能預防MACE。

Omega-3組(藍線)和玉米油對照組(黃線)的MACE風險相似(來源：參考文獻[1])

此外，實驗組有更多患者(24.7% vs 14.7%)出現胃腸道不良事件，新發房顫的風險增加了69% (2.2% vs 1.3%)。

OMEMI試驗：低劑量補充劑對高危人群無效

另一個名為OMEMI的實驗來自挪威，由奧斯陸大學醫院的一個團隊領導。在1027名最近經歷過心肌梗死的老年人(70-82歲)中，檢測了低劑量1.8克/天的omega-3補充劑(930毫克EPA 660mg毫克DHA)或玉米油安慰劑在接下來的2年中對中心血管事件風險的影響。根據研究小組的說法，這些受試者代表了一個“非常高的風險群體”。

OMEMI研究成果同時發表在AHA的期刊《循環》上。

兩年后，補充omega-3組的患者在血液指標方面表現出優勢，EPA和DHA水平分別上升了87%和16%，而對照組的患者則分別下降了13%和8%。補充歐米伽-3組患者的甘油三酯下降了8.1%，而安慰劑組患者的甘油三酯上升了5.1%。兩組的LDL-C沒有顯著變化。

然而，類似地，血液指標的改善并沒有轉化為心血管結果的益處。試驗結束時，omega-3補充組和對照組分別有21.4%和20.0%的患者出現非致命性急性心肌梗死、意外血運重建、中風、住院或因心力衰竭死亡。兩組之間的心血管事件風險沒有差異。

此外，omega-3補充劑顯示出增加84%房顫風險的趨勢。雖然沒有統計學意義，但考慮到老年人本身屬于房顫的高危人群，研究小組認為這一發現值得注意。

基于這些發現，研究小組不建議服用任何劑量的omega-3膳食補充劑，必要時應接受處方藥物劑量。

對多項試驗矛盾結果的討論

與REDUCE-IT實驗相比，兩個公布的實驗采用了EPA DHA的混合成分。一種觀點認為，DHA不一定是錦上添花，但實際上可能會抵消DPA的心血管益處。REDUCE-IT試驗的首席研究員、哈佛醫學院的Deepak Bhatt博士表示，一些基本的科學數據正在支持這一觀點，“JELIS的另一項試驗也顯示了僅使用EPA對心血管的益處。”Roger S. Blumenthal博士的研究小組還提出，“雖然DHA的適度增加似乎并不能抵消EPA的大幅增加，但目前還沒有DHA的單一成分實驗來驗證DHA對動脈粥樣硬化性心血管疾病的作用。”

經過REDUCE-IT測試證明，并獲得美國FDA批準的Vascepa是高純度epa，不含DHA(來源：Vascepa官網)

三項試驗的另一個顯著差異是對照安慰劑的選擇。在這兩個實驗中使用玉米油，而在REDUCE-IT實驗中選擇礦物油。克里夫蘭診所的Steven E. Nissen博士指出，在強度測試中，玉米油沒有顯示出對載脂蛋白B、LDL-C和炎癥標志物高敏C反應蛋白水平的不利影響。但是，減少-它不排除礦物油和他汀類藥物之間的相互作用，這增加了對照組的風險，但顯示了治療組的臨床益處。

另一方面，在類似REDUCE-IT的高劑量EPA下，為什么強度試驗也提高了血漿EPA濃度，卻未能最終影響心血管事件？在《美國醫學會雜志》同時發表的社論中，包括約翰霍普金斯大學醫學院的羅杰s布盧門撒爾博士在內的三位專家推測，配方過程可能是一個因素。“特定的配方可能會改變EPA在體內的分布，并影響其對下游組織的作用。血漿EPA濃度可能沒有反映這種差異。”

此外，所有三項試驗都表明，omega-3可能會增加房顫的風險。然而，在評估包括omega-3在內的各種補充劑的健康影響的VITAL研究中，經過5年多的隨訪，海洋omega-3沒有顯示出對房顫事件的任何影響。基于目前的證據，貝勒醫學院的薩利姆維拉尼博士認為，這仍然是一個需要關注的問題。

“-3脂肪酸是否能改善健康，對于病人、醫生和衛生保健系統來說是一個至關重要的問題。但基于目前的知識，我們還無法確定這個問題的答案。”在一篇編者按中，JAMA副主編Gregory Curfman這樣總結。希望更多證據的積累能為我們指明更清晰的方向。然而，根據現有的信息，可以肯定的是，低劑量的魚油(僅用作膳食補充劑)可能不會發揮顯著作用。

參考數據

[1] Nicholls SJ等人(2020年)。高劑量-3脂肪酸與玉米油對心血管高危患者主要不良心血管事件的影響：STRENGTH隨機臨床試驗。牙買加，DOI: 10.1001/

[2] Sharma G等人(2020年)。-3脂肪酸對主要心血管不良事件的影響：藥物、劑量還是安慰劑最重要？牙買加，DOI: 10.1001/

[3]考夫曼G. (2020)。-3脂肪酸有益健康嗎？牙買加，DOI: 10.1001/

[4]卡爾斯塔德AA等人，(2020年)。n-3脂肪酸補充劑對心肌梗死后老年患者的影響：一項隨機對照試驗。發行量，DOI: 10.1161/

[5]在兩項試驗中，-3脂肪酸被玉米油安慰劑削弱。檢索于2020年11月17日，來自