原料藥的原料選擇原則已經(jīng)不是一個(gè)新話題，F(xiàn)DA、EMA和世衛(wèi)組織都已經(jīng)發(fā)布了相關(guān)指南。再討論起料的問題，似乎有點(diǎn)“其實(shí)沒意思”。然而，我們知道ICH Q11是FDA、EMA和世衛(wèi)組織原料藥選擇原則的核心。其實(shí)對ICH Q11的透徹了解，才是對API原材料的真正了解。比如為什么有時(shí)候我們選擇的含有原料藥重要結(jié)構(gòu)片段的化學(xué)品不能作為起始原料，ICH Q11中提到重要結(jié)構(gòu)片段的目的是什么？ICH Q11例4中的“持久”是如何理解和考慮的？選擇起始物料時(shí)應(yīng)考慮哪些因素，以確保原料藥的生產(chǎn)過程在3.2節(jié)的工藝描述中得到充分描述。申請材料的？如何考慮起始物料的生命周期管理，似乎已經(jīng)突破了我們之前自以為是的認(rèn)知深度。只有深入理解，才能在實(shí)踐中面對具體問題時(shí)，把握認(rèn)識的本質(zhì)，做出正確具體的分析。

2018年2月FDA發(fā)布《Q11 Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) Questions and Answers》，應(yīng)該是為了解答ICH Q11中的困惑問題。但可能是其他方面沒有問題，使得這次問答在選材原則上有了特別的表現(xiàn)。FDA一如既往的害怕把寫作天賦浪費(fèi)在晦澀難懂的寫作上，使得它在理解上不斷燒腦。作者根據(jù)原文內(nèi)容特別整理了全部16個(gè)問答，希望讀者能更順暢愉快地理解內(nèi)容的精髓。

Q1。選擇起始材料時(shí)，是否應(yīng)符合ICH Q11第5節(jié)中的所有一般原則？(是)

在選擇起始材料時(shí)，申請人應(yīng)考慮ICH Q11的所有一般原則和本指南中的說明，而不是僅選擇其中的一部分來證明起始材料選擇的合理性。

如果選擇的起始材料不符合所有一般原則，應(yīng)解釋選擇的起始材料適合的原因。

Q2。是Q2描述的“起始材料”。ICH Q11與ICH Q7中描述的“原料藥起始物料”相同嗎？(是)

ICHQ11指出，GMP適用于藥品生產(chǎn)過程中從“起始物料”首次使用開始的每一個(gè)分支。ICH Q7指出，GMP應(yīng)在“原料藥起始物料”進(jìn)入生產(chǎn)步驟后立即實(shí)施。這兩個(gè)術(shù)語指的是同一種材料。

ICH Q7指出“原料藥起始物料”是用于生產(chǎn)原料藥的原料、中間體或原料藥。ICH Q7對原料藥的GMP提供了指導(dǎo)，但沒有對起始原料的選擇及其合理性提供具體的指導(dǎo)。當(dāng)一種化學(xué)品(包括也是原料藥的化學(xué)品)被確定為起始物料時(shí)，仍然有必要考慮ICH Q11的一般原則。

Q3。是選擇起始材料Q3的一般原則。ICH Q11適用于線性和收斂合成起始材料的選擇？(是)

ICHQ11的一般原則適用于線性或收斂合成起始材料的選擇。

ICHQ11的一般原則應(yīng)獨(dú)立適用于收斂合成的每個(gè)分支，除非分支的收斂點(diǎn)在起始材料合成過程的上游。

Q4。是選擇起始材料Q4的一般原則。ICH Q11適用于不分離中間體的多步化學(xué)合成工藝？(是)

ICH Q11的一般原理適用于不分離中間體的多步化學(xué)合成過程。

在沒有分離(如結(jié)晶、沉淀)的情況下，生產(chǎn)過程(如動(dòng)力學(xué))和/或單元操作(如萃取、蒸餾、使用清除劑)應(yīng)設(shè)計(jì)為完全控制和/或去除雜質(zhì)，并在應(yīng)用中進(jìn)行描述。

一般認(rèn)為未分離的中間體不適合作為起始原料。

Q5。ICH Q11指出：“起始原料是藥物結(jié)構(gòu)中重要的結(jié)構(gòu)片段”。那為什么合成中用到的含有重要結(jié)構(gòu)片段的中間體通常不能作為起始原料呢？

選擇“重要結(jié)構(gòu)片段”的原則常被誤解為起始原料應(yīng)與藥物結(jié)構(gòu)相似。實(shí)際上，ICH Q11的原理用于幫助區(qū)分原料與試劑、催化劑、溶劑或其他原料。

“重要的結(jié)構(gòu)片段”并不意味著應(yīng)該選擇非常早或非常晚的中間體作為起始原料

指定的起始原料可以是市售化學(xué)品的下游，但是在起始原料和原料藥之間應(yīng)當(dāng)有多個(gè)化學(xué)合成步驟，并且應(yīng)當(dāng)符合ICH Q11的一般原則。重要的結(jié)構(gòu)部分不應(yīng)該是選擇起始材料的唯一依據(jù)。

如果起始材料的合理性僅在于它們是“重要的結(jié)構(gòu)段”，則可能不被監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受，因?yàn)檫€應(yīng)考慮選擇起始材料的其他一般原則。

Q6。市售化學(xué)品和定制合成化學(xué)品有什么區(qū)別？

ICHQ11指出：“除了用作起始原料，市售化學(xué)品通常是在非藥品市場銷售的產(chǎn)品。ICH Q11中并未提供“定制合成化學(xué)品”的定義，但定制合成化學(xué)品通常被理解為根據(jù)原料藥制造商的要求專門定制，但唯一目的是用于制藥。ICH Q11對市售化學(xué)品的描述中提到的“非藥品市場”是為了防止從市售化學(xué)品中采購中間體。

ICH Q11將商用化學(xué)品與定制合成化學(xué)品區(qū)分開來。申請人通常不需要使用市售化學(xué)品作為起始原料，但定制的合成化學(xué)品作為起始原料應(yīng)符合ICH Q11的一般原則。

有多個(gè)供應(yīng)商可以提供化學(xué)品，這不應(yīng)該是使用該化學(xué)品作為起始原料的唯一依據(jù)。這種情況也適用于定制的合成化學(xué)品，仍然需要根據(jù)ICH Q11選擇起始原料的一般原則來確定使用這些化學(xué)品作為起始原料的合理性。

如果用作起始原料的商業(yè)化學(xué)品用于合成過程的后期，并且最后的化學(xué)轉(zhuǎn)化在原料藥合成之前進(jìn)行，那么商業(yè)化學(xué)品也可以用作起始原料。

小規(guī)?；瘜W(xué)品也可以作為起始原料，只要其規(guī)模足以用于原料藥生產(chǎn)和非藥品市場。

在某些情況下，不符合市售化學(xué)品定義的化學(xué)品(例如，它沒有非藥物用途)，但其結(jié)構(gòu)足夠簡單，也可以用作起始原料(例如，受保護(hù)的天然氨基酸)。但是，在這種情況下，需要對原料藥中起始原料的選擇和雜質(zhì)的控制策略的合理性提供說明。

Q7。Q11建議“影響原料藥雜質(zhì)譜的生產(chǎn)步驟通常應(yīng)包括在3.2節(jié)生產(chǎn)工藝的描述中?！痹谑裁此缴险J(rèn)為有關(guān)物質(zhì)或誘變雜質(zhì)會(huì)影響原料藥的雜質(zhì)譜？

對于非誘變雜質(zhì)，ICH Q3A中的識別閾值用于識別將影響原料藥雜質(zhì)譜的相關(guān)物質(zhì)的水平。高于ICHQ3A鑒別閾值的有關(guān)物質(zhì)將被認(rèn)為會(huì)影響原料藥的雜質(zhì)譜。

閾值的30%是ICH M7中確定的誘變雜質(zhì)的可接受極限水平，這將影響原料藥的雜質(zhì)譜。ICH M7第8節(jié)中描述的任何方法都可以用于測定原料藥中超過閾值30%的潛在雜質(zhì)。

根據(jù)ICH M7和ICH S9，當(dāng)上述致突變雜質(zhì)水平在選擇起始原料時(shí)不需要特別考慮時(shí)(如藥物本身具有致突變性，以及指南中描述的其他情況)，致突變雜質(zhì)通常不影響原料藥的雜質(zhì)譜，除非高于ICH Q3A鑒別閾值。

8.Q8“堅(jiān)持”是什么意思？ICH Q11例4？

ICHQ11建議“影響原料藥雜質(zhì)概況的生產(chǎn)步驟通常應(yīng)包括在3.2節(jié)所述的生產(chǎn)過程中。這個(gè)應(yīng)用程序的。然而，如ICH Q11實(shí)施例4所述，這一原則并不一定適用于雜質(zhì)起源于早期階段并在原料藥合成的多個(gè)步驟中“持續(xù)存在”的情況。一般來說，判斷雜質(zhì)持久性的合理性應(yīng)該基于是否在起始物料的上游進(jìn)行了一個(gè)或多個(gè)不會(huì)影響原料藥雜質(zhì)譜的生產(chǎn)步驟。

例4中，化合物B中的雜質(zhì)會(huì)影響原料藥的雜質(zhì)譜。步驟2和3(從化合物B到化合物D)不會(huì)引入影響原料藥雜質(zhì)譜的其他雜質(zhì)。如果th

持久性雜質(zhì)在隨后的步驟中可能反應(yīng)，也可能不反應(yīng)，但在不影響原料藥雜質(zhì)譜的程度上可能難以除去。例如，持久性雜質(zhì)可能具有與其他中間體或原料藥類似的物理和化學(xué)性質(zhì)(如溶解性)，如實(shí)施例4中的對映體，這可能使其難以從本質(zhì)上除去。

ICH Q11例4說明當(dāng)合成路線含有持久性雜質(zhì)時(shí)，也可以通過控制起始原料中的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)來解決，雖然這樣會(huì)影響原料藥的雜質(zhì)譜。因此，如果解決了ICH Q11的其他一般原理(ICH Q11的5.1.1節(jié))，則沒有必要在3.2節(jié)中包括形成這種雜質(zhì)的步驟。

例4不限于立體異構(gòu)體，也可適用于其他類型的持久性雜質(zhì)。

在實(shí)施例4中，原料D和原料藥之間有三個(gè)化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟。實(shí)施例4中的三個(gè)步驟并不意味著三個(gè)化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟在所有情況下都是足夠的，也不意味著三個(gè)化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟是強(qiáng)制性的。

在例4中，ICH Q11原則包括起始原料D的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對對映體的控制，還應(yīng)認(rèn)識到起始原料D之前的緊接合成步驟不會(huì)引入影響原料藥雜質(zhì)譜的其他雜質(zhì)。

申請人應(yīng)在申請中提供起始原料上游工藝的信息，以證明起始原料選擇的合理性，包括對持久性雜質(zhì)的控制策略。

問：作為起始原料選擇的一部分，申請人應(yīng)如何確定哪些生產(chǎn)步驟會(huì)影響原料藥的致突變雜質(zhì)譜？

哪些生產(chǎn)步驟會(huì)影響原料藥的雜質(zhì)譜，這只是需要考慮的一部分。申請人應(yīng)確定生產(chǎn)過程中可能形成或引入的誘變雜質(zhì)。申請人還應(yīng)確定哪些生產(chǎn)步驟會(huì)對原料藥產(chǎn)生誘變雜質(zhì)，并影響雜質(zhì)譜。

ICH M7中的風(fēng)險(xiǎn)評估要素可用于確定哪些實(shí)際和潛在雜質(zhì)應(yīng)被視為致突變物。

對于起始材料的選擇和合理性的確定，建議采用以下方法：

(1)應(yīng)當(dāng)對原料藥中發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)(“實(shí)際雜質(zhì)”)進(jìn)行致突變性評價(jià)。

(2)如果可能影響原料藥的雜質(zhì)譜，應(yīng)當(dāng)評價(jià)從市售化學(xué)品到原料藥的工藝中所用試劑和中間體的致突變性。然而，值得注意的是，可能也有必要評估最終指定起始原料生產(chǎn)步驟中使用的某些試劑和中間體的致突變性。

(3)原料藥中也可能存在市售化學(xué)品或合成中間體中的雜質(zhì)，或因市售化學(xué)品合成過程中的副反應(yīng)形成的致突變雜質(zhì)，其含量也可能與安全性有關(guān)。然而，這些誘變雜質(zhì)和副產(chǎn)物的含量通常遠(yuǎn)低于原料藥合成中使用的試劑、溶劑和中間體的含量。因此，這些來自商用化學(xué)品早期反應(yīng)步驟的雜質(zhì)轉(zhuǎn)移到原料藥中的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于來自原料藥相同反應(yīng)中使用的試劑、溶劑或中間體的風(fēng)險(xiǎn)。對于此類潛在雜質(zhì)，申請人應(yīng)使用基于風(fēng)險(xiǎn)的推理來確定哪些步驟應(yīng)包括在風(fēng)險(xiǎn)評估中，并在確定含有這些雜質(zhì)和副產(chǎn)物的合成點(diǎn)時(shí)討論風(fēng)險(xiǎn)評估。

在評估潛在誘變雜質(zhì)過程中收集的信息可在申請中提交，并可用于各種目的。例如，選擇起始原料的理由應(yīng)當(dāng)包括證明原料藥的雜質(zhì)譜在起始原料的上游合成步驟(即合成的早期階段)不會(huì)受到影響。此外，在起始原料和原料藥之間的生產(chǎn)步驟中形成或去除的信息，或者起始原料標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于誘變雜質(zhì)的任何控制信息，都可以支持所建立的控制策略的適用性。

本問答中概述的方法符合ICH M7中的危害評估、誘變雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)特征及其控制的原則。然而，ICH M7并沒有提供關(guān)于如何使用誘變雜質(zhì)評估來選擇合適的起始原料的具體指導(dǎo)。本問答解決了ICH M7中選擇起始材料和確定合理性的應(yīng)用原則。

本問答不適用于ICH M7中不適用的藥物和適應(yīng)癥(例如，誘變API，ICH S9中的各種晚期癌癥適應(yīng)癥)。

Q10。您是否需要在第3.2節(jié)的過程描述中包括誘變劑、雜質(zhì)或建立區(qū)域或立體化學(xué)構(gòu)型的所有步驟。這個(gè)應(yīng)用程序的？(否)

ICHQ11選擇起始物料的一般原則不建議將所有涉及誘變劑或雜質(zhì)的步驟都包括在第3.2節(jié)的工藝說明中。同樣，一般原則也不建議將建立區(qū)域或立體化學(xué)構(gòu)型的所有步驟都包括在3.2節(jié)中。

但是，當(dāng)決定是否涉及誘變劑、雜質(zhì)或其他化學(xué)物質(zhì)的步驟或建立區(qū)域或立體化學(xué)構(gòu)型的步驟時(shí)，應(yīng)符合ICH Q11中關(guān)于雜質(zhì)的其他一般原則，并應(yīng)包括足夠的生產(chǎn)工藝信息。例如，當(dāng)誘變雜質(zhì)在起始材料之前引入，或者起始材料本身是誘變化合物時(shí)，只要符合ICH Q11的一般原則。

Q11。ICH Q11指出“原料藥生產(chǎn)過程應(yīng)在申請中充分描述.”申請人在選擇起始物料時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮哪些因素，以確保原料藥的生產(chǎn)工藝在本申請3.2節(jié)的工藝說明中得到充分描述？

在確定3.2節(jié)是否充分描述了原料藥的生產(chǎn)過程時(shí)。在這種應(yīng)用中，應(yīng)考慮以下因素：

(1)申請人應(yīng)首先評估生產(chǎn)過程中的哪些化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟會(huì)影響原料藥的雜質(zhì)譜，這些步驟通常應(yīng)包括在3.2節(jié)中。

(2)申請人應(yīng)檢查影響原料藥雜質(zhì)譜工藝步驟的直接上游步驟。在以下情況下，這些步驟也應(yīng)包含在第3.2節(jié)中：

它們需要小心控制(例如，在一個(gè)狹窄的參數(shù)范圍內(nèi))，以防止雜質(zhì)影響原料藥的雜質(zhì)譜。

包括在生產(chǎn)過程中增加一個(gè)單元操作，以控制影響原料藥雜質(zhì)譜的雜質(zhì)。盡管起始原料的生產(chǎn)過程通常包括純化操作，但在指定的起始原料之前增加額外的純化步驟以避免起始原料含有較早的上游工藝化合物被認(rèn)為是不合適的。

考慮這些因素后，如果評估后只有幾個(gè)化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，通常在第3.2節(jié)中包括一個(gè)或多個(gè)附加的化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟是合適的。這是為了確保在GMP下執(zhí)行足夠的工藝步驟，以減少由污染、合成路線的未來變化或原料供應(yīng)商引起的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。以下內(nèi)容進(jìn)一步說明了這種風(fēng)險(xiǎn)緩解措施，應(yīng)一并考慮。

(1)盡管ICH Q11沒有規(guī)定在GMP下應(yīng)進(jìn)行多少步驟，但I(xiàn)CH Q11建議在3.2中應(yīng)包括“多個(gè)化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟”。降低污染風(fēng)險(xiǎn)，支持控制整個(gè)產(chǎn)品生命周期戰(zhàn)略的有效實(shí)施。當(dāng)只有幾個(gè)步驟時(shí)，會(huì)增加申請人在確定起始物料的合理性時(shí)需要解決的污染風(fēng)險(xiǎn)，通常通過在3.2節(jié)中增加一個(gè)或多個(gè)附加步驟使污染風(fēng)險(xiǎn)最小化。

(2)還應(yīng)考慮未來起始原料合成工藝變化帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。如果起始原料在原料藥合成過程中經(jīng)過幾個(gè)步驟，由于起始原料上游生產(chǎn)工藝的改變而產(chǎn)生的雜質(zhì)可能無法被檢測到或去除，從而增加了風(fēng)險(xiǎn)。為了確定包括多少額外的步驟，申請人還可以考慮采用其他降低風(fēng)險(xiǎn)的方法，例如將根據(jù)不同的物理和化學(xué)分離和檢測原理檢測各種潛在雜質(zhì)的分析方法納入指定起始物料的標(biāo)準(zhǔn)中。這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括未知雜質(zhì)的適當(dāng)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。

申請人應(yīng)在指定起始物料的原因中包括全面的描述，以確定3.2節(jié)中是否提供了足夠的關(guān)于原料藥生產(chǎn)過程的信息，以確保適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)緩解。

Q12。起始物料的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該考慮什么？

作為原料藥控制策略的一部分，申請人應(yīng)提供并證明所有指定起始物料的標(biāo)準(zhǔn)(包括檢驗(yàn)

起始原料的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括鑒別和純度測試(例如，雜質(zhì)控制)，如果適用，可包括已知、未知和總雜質(zhì)、殘留溶劑、試劑、元素雜質(zhì)和誘變雜質(zhì)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。所用的分析方法應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。檢驗(yàn)和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該基于過程認(rèn)知和API控制策略。標(biāo)準(zhǔn)的合理性應(yīng)基于對完全控制風(fēng)險(xiǎn)和/或在后續(xù)步驟中去除雜質(zhì)的能力的評估。

Q13。如果起始原料不是市售化學(xué)品，應(yīng)提供哪些合成路線信息？

應(yīng)提供如何制備起始原料的信息(例如，起始原料生產(chǎn)過程的流程圖，顯示所用的所有試劑、催化劑和溶劑)，以證明起始原料控制的合理性。應(yīng)提供原料中實(shí)際和潛在雜質(zhì)的信息。

Q14。如果起始材料是市售化學(xué)品，應(yīng)提供哪些信息？

申請者通常不需要使用市售化學(xué)品作為起始材料(參見ICH Q11第5.2.1節(jié))。但申請人應(yīng)提供起始原料的基本信息(化學(xué)名、化學(xué)式、分子量)、原料藥的雜質(zhì)譜信息以及原料藥生產(chǎn)過程的控制策略如何證明起始原料標(biāo)準(zhǔn)的合理性。

如果原料藥制造商需要進(jìn)行額外的純化步驟，以確保市售起始物料的質(zhì)量一致，ICH Q11也建議這些步驟應(yīng)包括在3.2中。作為原料藥生產(chǎn)過程的一部分。申請人應(yīng)根據(jù)科學(xué)認(rèn)知和可獲得的信息，采取適當(dāng)?shù)目刂撇⒆C明起始原料中實(shí)際和潛在雜質(zhì)的擬議標(biāo)準(zhǔn)。

ICH M7指出：“對于藥物合成后期引入的起始原料(起始原料的合成路線已知)，應(yīng)評估起始原料最終合成步驟中潛在雜質(zhì)的致突變性?！比绻鹗疾牧鲜鞘惺刍瘜W(xué)品，評估將用于確定適當(dāng)?shù)目刂撇呗浴?

對于所有起始物料，申請人應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂?，并能證明所建立標(biāo)準(zhǔn)的合理性。

Q15。是生命周期管理的Q15部分。ICH Q11(第9節(jié))適用于起始物料？(是)

除申請中提交的內(nèi)容外，起始原料上游工藝的變更應(yīng)在申請人的藥品質(zhì)量體系(PQS)下進(jìn)行管理，應(yīng)解決原料藥質(zhì)量的殘留風(fēng)險(xiǎn)。

ICH Q11的生命周期管理部分加強(qiáng)了藥品質(zhì)量體系(ICH Q10)中管理層的職責(zé)，適用于起始物料的生命周期管理。

ICH Q10第2.7節(jié)(外包活動(dòng)和采購材料的管理)建議，包括本節(jié)所述管理職責(zé)在內(nèi)的藥品質(zhì)量體系應(yīng)擴(kuò)展至控制和審查外包活動(dòng)和采購材料的質(zhì)量。制藥公司最終負(fù)責(zé)確保流程到位，以確保外包活動(dòng)的控制和采購材料的質(zhì)量。

ICH Q7第7部分(材料管理)和第13部分(變更控制)，ICH Q7問答文件第7部分和第13部分以及ICH Q10第2.7部分(外包活動(dòng)和材料采購管理)提供了指導(dǎo)，可應(yīng)用于起始材料和起始材料供應(yīng)商的管理。

ICH Q9及其附錄提供了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則的使用指南，可應(yīng)用于與起始物料相關(guān)的變更(如起始物料、生產(chǎn)工藝或標(biāo)準(zhǔn)的新供應(yīng)商)。

Q16。Q16。ICH Q11包含起始原料上游步驟批準(zhǔn)后變更的具體說明(如合成路線、試劑、溶劑、原料供應(yīng)商的變更)？(否)

ICH Q11沒有明確涵蓋起始物料上游工藝的批準(zhǔn)后變更。但是，ICH Q11確實(shí)描述了基礎(chǔ)科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的概念，這些概念用于評估批準(zhǔn)后變更對起始物料后工藝的影響(ICH Q11第9節(jié)-生命周期管理)，同樣的概念也應(yīng)用于評估起始物料上游工藝變更的影響。

例如，應(yīng)當(dāng)評估起始原料的上游變化對起始原料的影響(如當(dāng)前和潛在的新雜質(zhì)，包括潛在的誘變雜質(zhì)和元素雜質(zhì))，適當(dāng)時(shí)應(yīng)當(dāng)評估對原料藥的影響。評估應(yīng)基于對特定變更的風(fēng)險(xiǎn)和科學(xué)理解及其與起始物料的接近程度。評價(jià)還應(yīng)包括對控制策略的評價(jià)(例如，包括分析方法檢測任何新雜質(zhì)的能力在內(nèi)的起始物料標(biāo)準(zhǔn)是否足夠)

如ICH Q7問答文件第13.1節(jié)所述，供應(yīng)鏈中的各方應(yīng)負(fù)責(zé)將與質(zhì)量或注冊變更相關(guān)的信息傳遞給供應(yīng)鏈中的下一個(gè)客戶，以便及時(shí)將信息傳遞給藥品制造商。

根據(jù)地區(qū)法規(guī)和指南，起始物料批準(zhǔn)后的變更信息應(yīng)報(bào)告給監(jiān)管部門。