文：強(qiáng)森
抑郁癥是一種常見病，寰球跨越2.64億患者，且患病率正在逐年回升；最嚴(yán)峻時(shí)，可致他殺！每一年有近80萬人果他殺殞命，他殺已成為15~29歲年齡組人群的第二年夜殞命緣故原由。而藥物干涉干與醫(yī)治，是抑郁癥十分緊張的醫(yī)治手腕之一，歷經(jīng)60年已有數(shù)十個(gè)藥物獲批上市，但即便如此，至今仍已知足以后的臨床需要！
抗抑郁藥物獲FDA同意上市的階段性特色
1959年，美國(guó)FDA同意了首個(gè)用于抗抑郁的藥物-丙咪嗪，至今該范疇的藥物開辟已跨越了60年。平常，那被認(rèn)為是從頭開辟“新藥-新實(shí)際”的周期進(jìn)程，并可將其大抵分為3個(gè)階段，即“遲緩起效/反作用年夜”、“遲緩起效/反作用小”、“快捷起效/反作用小”。
基于典范的“單胺假說”，抗抑郁藥開展的第一波海潮呈現(xiàn)正在1980年之后，特別是從1986年的氟西汀上市到2004年的度洛西汀上市，此時(shí)代呈現(xiàn)了至今仍被用于一線的典范藥物；而自2016年以來，已至少有6種新藥被FDA劃為突破性療法或快捷審批通道，此中S-氯胺酮（新劑型）跟brexanolone（產(chǎn)后煩悶）已于2019年獲FDA同意上市。
圖1.1 FDA同意上市的抗抑郁藥物-緊張工夫節(jié)點(diǎn)（圖片起源：）
1980-2020寰球遠(yuǎn)25個(gè)抗抑郁藥獲批上市
經(jīng)由過程統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)階段寰球已獲批上市抗抑郁藥物種類大于60個(gè)，因?yàn)樵S多已不再為市場(chǎng)主流以至撤市，故總結(jié)自緊張工夫點(diǎn)為1980年至今，遠(yuǎn)40年去仍活潑于市場(chǎng)的25個(gè)種類；且正在這些藥物傍邊，至今仍有年銷大于10億美元的重磅炸彈級(jí)別藥物。25個(gè)抗抑郁藥物種類的扼要信息，睹下表。
表2.1已上市相關(guān)抗抑郁癥藥物
25個(gè)抗抑郁上市種類的具體先容
1980~2020年的那25個(gè)煩悶范疇上市種類，適應(yīng)癥方面常常沒有局限于抑郁癥，其精力范疇相關(guān)的焦急、狂躁、精神分裂等常常皆會(huì)響應(yīng)波及；許多種類即便以后已上市幾十年，卻仍是臨床常用的一線藥物；寰球銷售額方面，一些種類也是締造過數(shù)十億美元的超等重磅炸彈藥物；而經(jīng)由過程對(duì)上述種類的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)更不難發(fā)明，于煩悶范疇投入藥物開辟的制藥公司，常常皆是大型跨國(guó)制藥公司，正在已有數(shù)十年煩悶藥物開辟的履歷上，至今仍正在深挖該范疇新的藥物發(fā)明。
Brexanolone（2019）
開辟公司為L(zhǎng)igand，后受權(quán)SAGE Therapeutics，2019年獲FDA同意用于產(chǎn)后煩悶的臨床醫(yī)治，屬γ-氨基丁酸A受體調(diào)節(jié)劑；此外，適應(yīng)癥癲癇連續(xù)形態(tài)處于III期、原發(fā)性震顫處于臨床II期，且該藥果原發(fā)性震顫于2014年取得美國(guó)孤兒藥與快速通道資歷，并于2016年獲美國(guó)FDA授予的醫(yī)治產(chǎn)后抑郁癥的突破性療法認(rèn)定。劑型方面，該種類為靜脈注射劑，每瓶含量為100mg/20mL；醫(yī)治進(jìn)程需大夫指點(diǎn)并依據(jù)須要停止干涉干與，推舉60h（2.5d）連續(xù)靜脈給藥。
Brexpiprazole（2015）
開辟公司為大冢制藥靈北制藥，2015年獲FDA同意上市；作為5-HT/DA受體調(diào)節(jié)劑，可拮抗5-HT2A受體及去甲腎上腺素α受體，存在5-HT1A受體及D2受體部門激動(dòng)劑作用，臨床用于醫(yī)治精神分裂癥的成年患者，而且結(jié)合抗抑郁藥，幫助醫(yī)治成年重度抑郁癥患者。關(guān)于重度抑郁癥患者而言，推舉肇端劑量是每次服用0.5mg或1mg，天天一次；保持劑量為2mg一天一次，最大劑量為3mg一天一次。PS：原研Brexpiprazole雖然上市工夫較短，但現(xiàn)階段其寰球市場(chǎng)顯示已生長(zhǎng)為重磅炸彈級(jí)別藥物，2019年的寰球銷售額＞11億美元。
鹽酸左旋米那普侖（2013）
開辟公司為叢林實(shí)驗(yàn)室（Forest），2013年獲FDA同意上市，被普遍認(rèn)為是一種強(qiáng)效選擇性5-羥色胺跟去甲腎上腺素再攝取抑制劑，該藥合用于醫(yī)治重度抑郁癥；3項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯現(xiàn)，鹽酸左旋米那普侖正在改良抑郁癥狀方面的顯示優(yōu)于安慰劑，且對(duì)醫(yī)治成果與歲數(shù)、性別跟種族之間并未評(píng)釋任何差別相應(yīng)。
氫溴酸伏硫西?。?013）
開辟公司為武田制藥靈北制藥，2013年獲FDA同意上市；屬5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑，同時(shí)也是5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-HT1B受體部門激動(dòng)劑，和5-HT3、5-HT1D、5-HT7受體拮抗劑；被認(rèn)為是第一個(gè)跟獨(dú)一一個(gè)與藥效學(xué)活性相結(jié)合的化合物，臨床合用于重度抑郁癥。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯現(xiàn)，伏硫西汀的臨床療效總評(píng)量表均較著優(yōu)于安慰劑組，但平常該種類的完整抗抑郁作用會(huì)正在第4周或之后才被發(fā)明，且煩悶復(fù)發(fā)的工夫會(huì)較著增加。PS：原研產(chǎn)物于中國(guó)市場(chǎng)的中標(biāo)價(jià)錢約為500-580元/盒。
鹽酸維拉佐酮（2011）
開辟公司為叢林實(shí)驗(yàn)室，2011年獲FDA同意上市，屬5-羥色胺再攝取抑制劑跟5-羥色胺（5-HT1A）受體部門激動(dòng)劑，用于醫(yī)治患重度抑郁癥。臨床基于四項(xiàng)多中間、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)比實(shí)驗(yàn)證明，鹽酸維拉佐酮組患者的蒙哥馬利煩悶評(píng)估量表評(píng)分改良環(huán)境均優(yōu)于安慰劑組患。
阿戈美拉?。?009）
開辟公司為施維雅，2009年獲EMA同意上市，2011年獲NMPA同意上市，屬5-HT2C受體拮抗劑，同時(shí)又是褪黑素受體1A跟1B（MT1跟MT2）激動(dòng)劑，用于重度抑郁癥的醫(yī)治。臨床研討顯現(xiàn)，給藥組有54.3%的患者是應(yīng)對(duì)者，安慰劑組的比例為35.3%；而正在另一項(xiàng)研討CL3-043中，給藥組的HAM-D總分顯著低于安慰劑組，Agomelatine組和安慰劑組的應(yīng)對(duì)率離別為49.1%跟34.3%。PS：原研產(chǎn)物于中國(guó)市場(chǎng)的中標(biāo)價(jià)錢約為238元/盒。
地文拉法辛（2008）
開辟公司為印度Alembic，最早于2008年獲FDA同意上市，屬5-羥色胺跟去甲腎上腺素再攝取抑止藥，是文拉法辛的次要活性代謝產(chǎn)品，次要用于醫(yī)治成人的重度抑郁癥。劑型是一種口服緩釋片劑，每片含有50mg或許100mg地文拉法辛；推舉劑量為逐日50mg。
琥珀酸去甲文拉法辛（2008）
開辟公司為輝瑞，2008年獲FDA同意上市，屬5-羥色胺跟去甲腎上腺素再攝取抑制劑，該藥合用于醫(yī)治重度抑郁癥，其劑型為口服緩釋片，每片露50mg或許100mg去甲文拉法辛；推舉劑量是每次50mg，逐日1次，隨餐服用。PS：原研公司的琥珀酸去甲文拉法辛的寰球銷售額近年來下滑嚴(yán)峻，已由2015年的7億美元降低至2018年的遠(yuǎn)2億美元。
度洛西汀（2004）
開辟公司為禮來，2004年獲FDA同意上市，同年再獲EMA同意上市，該藥用于醫(yī)治重度抑郁癥、廣泛性焦急阻礙、糖尿病周圍神經(jīng)痛、纖維肌痛跟慢性肌肉跟骨骼痛。醫(yī)治抑郁癥，推舉劑量為肇端每次20mg，逐日2次；保持醫(yī)治，每次60mg，逐日1次。另，這類藥物豈但用于醫(yī)治抑郁癥，借可以醫(yī)治壓力性尿失禁，等。PS：原研種類遠(yuǎn)5年的寰球銷售額整體處于下滑形態(tài)，已由2015年內(nèi)的11.43億美元，降低至2019年的7.25億美元。
甲磺酸帕羅西汀（2003）
開辟公司為Synthon，2003年獲FDA同意上市，藥理作用與氟西汀類似，屬選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；臨床用于醫(yī)治重度抑郁癥及更年期相關(guān)的血管舒縮癥狀。
草酸右旋西酞普蘭（2002）
開辟公司為靈北制藥，2002年獲FDA同意上市，屬選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，臨床用于成年及12-17歲青少年患者的重度抑郁癥的急性跟保持醫(yī)治，跟成年患者的廣泛性焦慮癥的急性醫(yī)治。該種類開辟劑型為口服片劑，每片含有5mg、10mg或20mg的右旋西酞普蘭；推舉劑量為每次10mg，逐日1次，最大劑量為每次20mg，逐日1次。PS：原研種類遠(yuǎn)5年去的寰球銷售額整體比力安穩(wěn)，均處于4-5億美元之間；原研于海內(nèi)的中標(biāo)價(jià)錢約為77元/盒。
阿立哌唑（2002）
開辟公司為大冢制藥，2002年獲FDA同意上市，為多巴胺受體D2、多巴胺受體D3、5-HT1A受體的部門激動(dòng)劑，及5-HT2A受體拮抗劑；臨床合用于精神分裂癥、雙相躁狂癥、重度抑郁癥、抽動(dòng)阻礙和狂躁型自閉癥的醫(yī)治；開辟劑型為2mg、5mg、10mg、15mg、20mg或30mg。PS：原研種類遠(yuǎn)5年去的寰球銷售額整下滑十分嚴(yán)峻，已由2015年的寰球40.74億美元降低至2019年的12.28億美元，不外仍是重磅炸彈級(jí)別的年夜種類；原研于海內(nèi)的中標(biāo)價(jià)錢約為90-160元/盒（2個(gè)規(guī)格）。
富馬酸喹硫平（1997）
開辟公司為阿斯利康，1997年獲FDA同意上市，2000年獲NMPA同意上市，商品名為思瑞康；綠葉制藥收買了該種類于海內(nèi)及其他部門國(guó)度跟地域的權(quán)力，包羅藥品注冊(cè)證、專利、出產(chǎn)技巧跟貿(mào)易材料和發(fā)賣收集等，另外，阿斯利康借同意向綠葉制藥授予獨(dú)家、永恒、收費(fèi)、可分答應(yīng)的商標(biāo)答應(yīng)使用權(quán)及其他響應(yīng)受權(quán)。該種類為2型多巴胺跟2A血清素的兩重拮抗劑，臨床用于醫(yī)治精神分裂癥、雙相I型的躁狂癥、雙相精神障礙、抑郁癥的發(fā)生發(fā)火。PS：原研種類遠(yuǎn)5年寰球銷售額下滑嚴(yán)峻，已由2015年的13.67億美元，降低至2019年的1.91億美元；原研于海內(nèi)的中標(biāo)價(jià)錢約為200-300元/盒（分歧規(guī)格）。
鹽酸艾司氯胺酮（1997/2019）
開辟公司最初為輝瑞，最早于1997年正在德國(guó)上市，屬非選擇性的N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）拮抗劑；鼻內(nèi)制劑JNJ-54135419由強(qiáng)生公司研發(fā)，用于醫(yī)治抑郁癥，于2019年3月獲FDA同意，鹽酸艾司氯胺酮曾取得美國(guó)FDA授予的兩項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，包羅醫(yī)治耐藥性抑郁癥（2013年11月）跟行將產(chǎn)生他殺危險(xiǎn)的重度抑郁癥（2016年8月）。
瑞波西?。?997）
開辟公司為Pharmacia，最早于1997年英國(guó)上市，是一種選擇性的強(qiáng)效去甲腎上腺素再攝取抑止藥，同時(shí)對(duì)5-羥色胺再攝取也有強(qiáng)抑制效應(yīng)，存在很低的抗膽堿活性作用，正在用藥后不會(huì)影響大腦中其他受體，也不會(huì)起到沉著后果，不會(huì)影響患者的認(rèn)知功用，等；醫(yī)治抑郁癥時(shí)，瑞波西汀的劑量是每次4mg，逐日2次，需要時(shí)，醫(yī)治3-4周后可以增長(zhǎng)劑量至逐日10mg；最大劑量沒有應(yīng)該跨越逐日12mg。另，沒有推舉用于老年患者，一樣須要漸漸停藥以削減惹起撤藥癥狀的危險(xiǎn)。
鹽酸米那普侖（1996）
開辟公司為PierreFabre，最早于1996年正在法國(guó)上市，2010年正在中國(guó)上市，為選擇性5-羥色胺跟去甲腎上腺素再攝取抑制劑；后由叢林實(shí)驗(yàn)室開辟的鹽酸左旋米那普侖，于2013年7月取得了美國(guó)FDA的上市同意，醫(yī)治重度抑郁癥。
鹽酸文拉法辛（1993）
開辟公司為惠氏（輝瑞子公司），1993年獲FDA同意上市，商品名為Effexor，用于醫(yī)治抑郁癥。關(guān)于中度煩悶的患者，逐日最高225mg的劑量平常無效；但關(guān)于重度煩悶的患者，劑量能夠須要增長(zhǎng)至逐日375mg，分3次服用，也可逐日服用1次緩釋制劑。另，文拉法辛豈但有抗抑郁的作用，同時(shí)另有抗焦慮的作用。PS：原研產(chǎn)物于海內(nèi)的中標(biāo)價(jià)錢約莫正在100-150元/盒（分歧規(guī)格）。
鹽酸舍曲林（1992）
開辟公司為輝瑞，1992年獲FDA同意上市發(fā)賣，商品名為Zoloft；舍曲林屬于奈胺類衍生物，是一種SSRI，其藥理作用跟用途與氟西汀的藥理作用跟用途相近似；醫(yī)治抑郁癥時(shí)，舍曲林的通例初始劑量是逐日50mg，需要時(shí)增長(zhǎng)藥物劑量，每次加量至少距離1周的工夫，增幅是50mg，最大批是逐日200mg；另，該藥正在醫(yī)治女性(妊婦除外)與老年抑郁癥方面后果較好，停藥時(shí)應(yīng)漸漸停藥以削減惹起撤藥癥狀的危險(xiǎn)。PS：原研種類遠(yuǎn)5年的寰球銷售額整體比力安穩(wěn)，處于3億美元擺布；原研產(chǎn)物于海內(nèi)的中標(biāo)價(jià)錢約正在50-80元/盒（分歧規(guī)格）。
鹽酸氯米帕明（1989）
開辟公司為Mallinckrodt，1989年獲FDA同意上市，為5-羥色胺再攝取抑止藥；醫(yī)治抑郁癥時(shí)，鹽酸氯米帕明的肇端劑量是逐日口服10mg。若是須要，漸漸增長(zhǎng)到逐日30~150mg；關(guān)于重度病例，劑量可到逐日250mg或許更高。發(fā)起老年患者的肇端劑量是逐日10mg，若是須要，顛末10天，可增長(zhǎng)到逐日75mg。另，氯米帕明借用于幫助醫(yī)治發(fā)生發(fā)火性睡病相關(guān)的猝倒癥狀，和兒童夜間遺尿。
氫溴酸西酞普蘭（1989）
開辟公司為靈北制藥，最初于1989年初次正在丹麥上市，后叢林實(shí)驗(yàn)室取得該藥正在美國(guó)的受權(quán)，并于1998年獲FDA同意上市；屬下選擇性跟強(qiáng)效的5-羥色胺再攝取抑制劑，用于醫(yī)治抑郁癥；臨床開辟劑型為口服片劑，推舉劑量為肇端逐日一次，每次20mg；一周后可增長(zhǎng)至最大劑量逐日40mg。
鹽酸氟西?。?986）
開辟公司為禮來，1986年獲FDA同意上市，商品名Prozac跟Sarafenby；該種類關(guān)于突觸前神經(jīng)元有關(guān)5-HT的再攝取會(huì)發(fā)生較強(qiáng)的抑制作用，而且為選擇性的、顯著的增長(zhǎng)突觸空隙的5-HT傳遞信息的作用，從而減緩疾病癥狀。
醫(yī)治抑郁癥時(shí)，氟西汀常用的肇端劑量是20mg，逐日1次；美國(guó)注冊(cè)藥品信息推舉正在早上服藥；用于醫(yī)治8歲或以上兒童的抑郁癥，實(shí)在劑量是逐日10mg，1~2周后增長(zhǎng)至20mg；正在美國(guó)，也同意氟西汀用于醫(yī)治7歲或以上歲數(shù)兒童的強(qiáng)迫癥。另，這類藥物正在醫(yī)治中學(xué)生收集成癮癥及伴發(fā)心血管癥狀的后果很好。
氟托西泮（1986）
開辟公司為NihonGeneric，最早于1986年獲PMDA同意上市，屬γ-氨基丁酸A受體激動(dòng)劑，被同意用于醫(yī)治神經(jīng)官能癥跟心身疾病的焦急、重要、煩悶、易疲憊跟就寢阻礙等；開辟劑型為口服片劑，每片露2mg氟托西泮；推舉劑量為逐日1~2次，逐日2~4mg。
鹽酸安非他酮（1985）
開辟公司為葛蘭素史克，2008年獲FDA同意上市，商品名為Wellbutrin；鹽酸安非他酮是一種氯苯丙酮類抗抑郁藥，與三環(huán)類抗抑郁藥比擬，它是一種強(qiáng)的神經(jīng)元5-羥色胺跟去甲腎上腺素再攝取抑制劑；同時(shí)借抑止神經(jīng)元多巴胺的再攝取。有研討利用安非他酮醫(yī)治抑郁癥，正在醫(yī)治1周后HAMD-17評(píng)分即已顯著減低；醫(yī)治6周后正在HAMD-17總分、加分值等與氟西汀比力不差異性。
氟伏沙明（1983）
開辟公司為Solvay，最早于1983年正在瑞士取得同意上市，又于1994年獲美國(guó)FDA同意上市發(fā)賣，商品名為L(zhǎng)uvox；氟伏沙明，一種芳烷酮衍生物，是作用機(jī)制跟用途與氟西汀類似的一種SSRI，為下選擇性的5-HT再攝取抑制劑。醫(yī)治抑郁癥時(shí)，氟伏沙明口服給藥，肇端劑量是50~100mg，逐日1次，最好正在晚間服藥；對(duì)一些患者，能夠須要漸漸增長(zhǎng)到逐日300mg的最大劑量。推舉逐日劑量跨越150mg時(shí)應(yīng)分2~3次服用。另，該種類借可以用于醫(yī)治強(qiáng)迫癥。
馬普替林（1980）
開辟公司為諾華，1980年獲FDA同意上市發(fā)賣，商品名為L(zhǎng)udiomil，該種類用藥后對(duì)突觸前膜對(duì)NE再攝取發(fā)生阻撓作用；正在抑郁癥醫(yī)治中，鹽酸馬普替林口服給藥，逐日總藥量可1次或分次服用。平常以逐日75mg作為肇端劑量，服藥2周后應(yīng)該依據(jù)臨床反映停止劑量調(diào)劑，需要時(shí)漸漸增長(zhǎng)藥量，每次增長(zhǎng)25mg，最高可增長(zhǎng)到逐日150mg。重度抑郁癥的住院患者肇端劑量可以為逐日100～150mg；一些患者，能夠須要增長(zhǎng)劑量到逐日225mg。老年患者的推舉肇端劑量是逐日25mg，后依據(jù)臨床反映漸漸加量至逐日50~75mg。一樣，馬普替林應(yīng)該漸漸停藥，以削減惹起撤藥癥狀的危險(xiǎn)。
小結(jié)
上述，即為1980~2020年抗抑郁范疇開辟上市的25個(gè)藥物的扼要信息。不難看出，因?yàn)樵摲懂犚延泻品彼幬锷鲜?，新藥的產(chǎn)出速率已愈來愈緩，重磅水平也愈來愈易！可是跟著人們生涯質(zhì)量及情況的轉(zhuǎn)變，抑郁癥已愈來愈普遍的存在于咱們的生涯周邊，其藥物市場(chǎng)的體量會(huì)愈來愈年夜，更加“平安-無效-新型”的抗抑郁藥物將是緊張的臨床所需，故筆者認(rèn)為，將來的藥物開辟仍將連續(xù)熱點(diǎn)且可期！
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