近日，發(fā)表于頂級學術期刊《自然》的一項研究表明，疼痛調節(jié)因子BH4可以調控T細胞的活動水平，為自身免疫疾病和癌癥的治療產生深遠影響。有趣的是，研究團隊歷時多年發(fā)現的這條“免疫溫控器”調節(jié)通路，卻得益于一款曾經失敗的鎮(zhèn)痛藥。

故事還要從2006年說起。

名不見經傳的克羅寧（Shane Cronin）博士從歐洲來到美國的波士頓兒童醫(yī)院，進入沃爾夫（Clifford Woolf）教授的實驗室做博士后。

沃爾夫教授是神經科學領域中做疼痛研究的大牛，當時他的實驗室剛剛發(fā)表了一篇重磅文章，找到了調節(jié)疼痛的一條重要通路，這條通路的關鍵調節(jié)因子為BH4。

四氫生物蝶呤，簡稱BH4，是酶的輔助因子，參與單胺類神經遞質的產生和一氧化氮的生成，參與調制神經病理性疼痛和炎性疼痛的敏感性。人體受傷后BH4表達上升，介導疼痛的產生。

因此，沃爾夫教授想要找到一些可以抑制BH4表達的化合物，作為潛在的鎮(zhèn)痛劑。他設計了一種使用GFP熒光小鼠進行藥物篩選的方法，這個項目就讓新來的博士后克羅寧博士負責。

篩選結果讓克羅寧博士感到有點奇怪，更確切的說，感到了一種奇特的即視感——拿到的結果很眼熟，是他過去在免疫學實驗室用過的化合物。

克羅寧博士之前在維也納師從著名的分子免疫學家彭寧格（Josef Penninger）教授，在調節(jié)免疫細胞T細胞的功能時用過那些化合物。

“不是吧？”一開始克羅寧博士覺得有點諷刺，畢竟他本來是因為不想再做免疫、想改做神經才來沃爾夫實驗室的嘛。不過很快，結果變得非常特異。克羅寧博士明白，自己看到的結果是對的。為了進一步確認，他還把當時有關BH4的文獻都看了一遍，又去隔壁的免疫實驗室借用試劑和技術，來驗證最初發(fā)現的結果。導師沃爾夫教授覺得這個結果挺有意思，也很鼓勵克羅寧博士繼續(xù)探索。但問題是，他們畢竟是做神經的實驗室，根本就沒有專門研究T細胞的工具和設備。

巧的是，克羅寧博士有了一個回維也納的機會。他抓住機會，說服前導師彭寧格教授進行合作。彭寧格教授不光同意了這個提議，還以歐洲頂級免疫學實驗室的資源和經驗給予他全力支持。

接下來的8年時間里，彭寧格教授、沃爾夫教授和克羅寧博士，以及BH4研究小組的其他成員，利用接觸性皮炎、多發(fā)性硬化癥、結腸炎等免疫相關疾病的模型，研究BH4對T細胞的調節(jié)作用。

花開兩朵各表一枝。2013年，因為發(fā)現了BH4對疼痛調節(jié)的關鍵作用，沃爾夫教授等人創(chuàng)立了一家生物技術公司，名為Quartet Medicine，重點是開發(fā)慢性疼痛和炎癥的治療方法，專注于通過抑制BH4產生而產生非麻醉性鎮(zhèn)痛的效果。成功的話，不僅可以緩解數百萬慢性或急性疼痛患者的疾病進程，而且還不會導致鎮(zhèn)痛藥常見的成癮或耐受問題。

Quartet公司有波士頓兒童醫(yī)院的專家坐鎮(zhèn)，既有扎實的人類遺傳數據，又有化學生物學機制背書，還拿到了A輪1700萬美元的融資，前途無量，從基礎研究向臨床轉化的成功似乎指日可待。

然而三年之后，2017年8月的一個早上，公司投資人接到一通電話。一個壞消息。

臨床前毒理學研究的結果顯示，公司主打的候選藥物對神經系統(tǒng)有不良反應！考慮到BH4畢竟還影響某些重要神經遞質的產生，這個不良反應讓公司最終決定放棄。三個月后，公司黯淡關門。

鎮(zhèn)痛藥雖然遭受失敗，但研究團隊多年來對BH4通路的研究，此時卻打開了新的大門——BH4對T細胞的調節(jié)不僅為自身免疫性疾病提供靶點，也為癌癥治療引入了新途徑。

▲本研究中使用的部分BH4抑制劑（圖片來源：參考資料[1]）

研究團隊在自身免疫疾病的動物模型和人體細胞系中證明，用藥物阻斷BH4通路可以抑制T細胞增殖。

在免疫相關疾病中，T細胞會出現擴增，所以通過抑制T細胞增殖可以達到治療目的。那么，相反情況下——比如癌癥，由于T細胞受到抑制而造成問題，是不是可以利用同一條通路來治療？

▲抑制BH4（右圖），可以抑制T細胞（紅色）的增殖（圖片來源：Woolf Lab/Boston Childrens Hospital/IMBA）

研究團隊在幾種癌癥小鼠模型中驗證了調節(jié)BH4通路的效果。在上調BH4水平后，效果立竿見影：T細胞應答增強，而腫瘤縮小了。

“以BH4為靶點，我們能在炎癥時抑制T細胞活性，在癌癥時增強T細胞活性。”沃爾夫教授總結。錨定一條通路，可以往兩個相反方向調節(jié)，一種全新的治療思路出現了。

“我們在腫瘤抑制方面看到了巨大的生物學效應，但我們還需要找出有效的藥理學方法來實現這個目標，并解決安全問題。”

目前，這個團隊正在探索新的化合物，目的是增強癌癥患者BH4水平，希望有朝一日可以結合其他免疫療法或是單獨使用來治療癌癥。

▲增強BH4可以促進T細胞增殖（圖片來源：參考資料[1]）

已經關張的Quarter公司也沒有白費功夫。此前三年時間里，他們已經在各種疼痛模型中鑒定出了在體的BH4通路，開發(fā)并檢測了1500多種潛在的BH4抑制劑，獲得了大量數據。現在，這些數據都可以利用起來，幫助他們向臨床推進。沃爾夫教授預計，在一年半之內就可以啟動免疫相關疾病的臨床測試。盡管還處于早期階段，沃爾夫教授與彭寧格教授都很看好這項技術的潛力。

沃爾夫教授感慨：“很有意思，我是個神經生物學家，過去沒想過去做免疫學。可現如今，我想我們都得盡量避免把自己封鎖在小圈子里。”

彭寧格教授則說：“如果保持開放的心態(tài)，愿意追尋大自然告訴我們的事，那么在不同領域的交界處將會做出很多有意思的發(fā)現。”