專利是新藥生存、發展的關鍵。

其中，安進Enbrel（依那西普）的專利布局是個突出的案例。從1995年首次申請到2029年專利到期，34年的時間一方面延長了Enbrel的生命線，另一方面，也在一定程度上阻礙了生物類似藥的發展。

三十年前，德克薩斯大學科學家Bruce Beutler發現了一種關閉細胞中某些類型炎癥的方法，他請求美國政府授予他一項新發明的專利。這個發現也為關節炎藥物Enbrel奠定了基礎。此后，Beutler憑借其研究而獲得諾貝爾獎。

Enbrel是全球首款全人源的腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑，于1998年在美國上市，適應證為類風濕性關節炎（RA），目前FDA已經獲批6種適應證，該藥于2010年在中國獲批上市。據Evaluate Pharma預測，Enbrel可能會成為歷史上最暢銷的藥物之一，同時也是安進公司的支柱產品。據悉，安進已從Enbrel的銷售中賺取了超過700億美元的收入。

Enbrel“長壽的秘訣”正是由于安進建立了知識產權保護的“專利叢林”。強有力的“專利叢林”是如何構建的？又給行業帶來哪些啟示？

01捍衛“重磅炸彈”

若將Enbrel長達數十年的市場表現歸功于運氣、高風險訴訟以及標準的藥物專利實踐的話，構建長達34年的“專利叢林”就沒有看起來那么反常。相反，這是一個能說明知識產權對大型制藥商的重要性，以及從超出法律精神的專利中可以獲得多少資金的案例。

實際上，制藥商經常以年銷售額是否超過10億美元來衡量一款產品的潛力。大型制藥公司擁有少數這樣的“重磅炸彈”，而成功的生物技術公司可能只有1個或2個。如何延長支柱產品在市場中的獨占地位并保持其持續的暢銷，是擁有重磅炸彈產品的藥企們共同關心的問題。

通過構建“專利叢林”，會使制藥企業對其藥物的獨占遠遠超過標準的20年專利期限，“保持對舊藥物的獨占比找到一種新的重磅炸彈藥物更容易。”反對專利濫用聯盟執行主任馬修·萊恩（Matthew Lane）認為，相較于研發成本來看，支付專利律師提交申請的費用只是杯水車薪。

正因為擁有年銷售額達數十億美元的藥物，安進——一家曾經名為Applied Molecular Genetics的新興生物技術公司如今已變成了行業巨頭。

Enbrel并不是安進的第一款重磅產品。另外兩款重磅炸彈藥物Epogen（阿法依泊汀）和Neupogen（非格司亭）在美國專利失效之前，分別獲得了超過450億美元和250億美元的收入。而在幾十項專利的保護下，Enbrel可免受生物類似藥對手的“侵犯”，可能成為安進最持久、收入最高的產品。Enbrel目前累計銷售額已經超過740億美元，到2029年，可能接近1000億美元。

像Enbrel這樣的藥物所產生的利潤，有助于制藥企業后續在其他新藥研發上的發展。然而，制藥商最終會變得非常依賴這種“高利潤”，以至于通過專利保護手段來保護和延長藥品的專利期，即使產品在制造和管理方式上存在最小的差異。

因為生物藥的研發比化學藥更加復雜，這也方便了生物藥企業圍繞藥物本身建造更密集的“專利叢林”，使低成本的競爭對手在更長時間內陷入困境，比如Enbrel的情況。

Enbrel起源于20世紀80、90年代在大學制藥實驗室關于改善甲氨蝶呤和來氟米特等免疫抑制藥物的一系列研究。盡管在類風濕性關節炎等疾病的治療方法上存在缺陷，但這些藥物仍是有幫助的。“它們有很多副作用，并不是非常出色的治療方法。”Beutler曾在采訪時稱。

Beutler和其他研究人員有著不同的想法。通過阻斷一種稱為腫瘤壞死因子或TNF的蛋白質，它們可以更好地控制自身免疫性疾病患者所經歷的炎癥和疼痛。

Beutler團隊開發了一種藥物，將一種TNF阻斷蛋白與另一種來自人類抗體的蛋白質相結合。這種所謂的融合蛋白方法與那個時代的許多研究不同，后者專注于制造更大的藥物，稱為單克隆抗體。

Beutler的發明在美國專利號US5447851中進行了描述，之后，其所在機構于1995年將其授權給一家名為英姆納克斯公司（Immunex）的西雅圖生物技術公司。三年后，FDA批準了由此產生的藥物Enbrel。

這項批準使Immunex處于一個具有挑戰性的位置。盡管Immunex已經生產了一種在1991年獲批的生物藥Leukine，但Immunex依然需要不同的制造能力才能大規模生產Enbrel。對此，Immunex不斷尋找著解決方案。據該公司在1984年至1996年擔任首席運營官的Michael Kranda介紹，Immunex首先在Leukine生產設施附近的停車場建造了一座附樓，然后將生產外包給德國勃林格殷格翰的一家工廠。

但在急于將Enbrel推向市場的過程中，為制造方法或藥物配制方式申請專利并不是Immunex的首要任務，而這些在后來成為安進的優先事項。

“我們只是在問，‘有人能生產制造并將其上市嗎？’”Kranda稱。他現在已成為一家基因治療開發商Asklepios BioPharmaceutical的高級副總裁。

Immunex在其制造推動過程中做了一項至關重要的專利決定。1999年，從羅氏獲得了制造TNF阻斷融合蛋白的方法的權利。事實證明，這是一個幸運的突破，成為了對未來競爭對手而言的“最終防線”。

02建立“專利叢林”

安進是如何利用數十項專利，將其對Enbrel的獨占地位擴大到30年以上的？

圖注：每個條形圖反映了一項專利及其有效期。深藍色條形是保留了安進定價權的七項關鍵專利。

回溯至2001年，在Enbrel銷售額數億美元的推動下，Immunex成為了被收購目標，作為當時最大的生物技術并購交易之一，Immunex花落安進。在新藥專利保護方面，安進一直以嚴密著稱，隨即展開對Enbrel的相關專利的布局。

根據倡導組織“藥物、獲取和知識倡議”（Initiative for Medicines， Access and Knowledge，簡稱I-MAK）的分析，安進申請了一項又一項專利，建立的知識產權資產已增長到至少68項已獲授權的專利。

上述組織中不少人表示，制造工藝和配方擴展了Immunex的知識產權防御以及使用方法、管理設備，共同構成了一個受法律保護的“叢林”，使得潛在的競爭對手很難打破安進的獨占地位，即使在該藥物首次獲得批準幾十年后依然如此。

安進在聲明中表示，Enbrel知識產權資產的增長反映出背后數億美元的研究價值，這些研究導致了“有意義的醫學進步和患者體驗的改善”，并在此過程中確保了穩定供應的生產。

在向美國證券交易委員會提交的文件中，安進在這68項專利中列出了7項主要專利。其中包括Beutler的原始發現在內的四項已經過期，但仍有3項主要專利尚未過期。

其中，最重要的是Immunex于1999年從羅氏公司獲得許可的知識產權，最終在2012年獲得專利保護。

關于這項特殊的發明是如何擴大了Enbrel的排他性，這里便涉及到國際專利法中的一個“特殊之處”。由于羅氏在一項被稱為TRIPS的世界貿易組織專利權的協定生效之前提出申請，因此該專利自公布之日起獲得了17年的保護。如果使美國與世界其他地區保持一致的TRIPS規則適用于該申請，該專利將于2010年到期。

這使得安進有了一筆巨額“意外之財”。但I-MAK的聯合創始人兼聯合執行董事Tahir Amin指出，制藥行業中的游說助力塑造了TRIPS。“是運氣還是故意的？最終是因為他們正在推動這些變化。”Tahir Amin稱。

Tahir Amin表示，羅氏首次申請和最終授權之間的22年時間跨度也反映了美國專利法如何嚴重傾向于授予公司獨占權。專利申請可以通過提交增加原始發明的文書以及在被提出異議后進一步審查的方式來保持多年。相比之下，在歐洲，異議只能上訴兩次。

“美國在這方面是門外漢。”Tahir Amin稱，永遠不要放棄專利申請。

03競賽準備就緒

隨著安進在Enbrel周圍建造好“專利堡壘”，美國政府試圖鼓勵生物制藥公司開發價格較低的生物類似藥以替代昂貴原研藥，如TNF抑制劑。2010年，美國國會通過了《生物制劑價格競爭和創新法案》（BPCIA），該法律為所謂的生物類似藥創造了FDA的批準途徑。

但生物類似藥并沒有產生預期的效果，部分原因是由于“專利壁壘”的存在。

彼時，Enbrel每年為安進賺取超過30億美元的收入，是潛在生物類似藥競爭對手的首要目標。諾華的仿制藥部門山德士（Sandoz）于2012年開始開發Enbrel的生物類似藥，四年后，依那西普生物類似藥Erelzi獲得了FDA的批準，這是FDA批準的第三個生物類似藥。

但五年后，Erelzi仍未上市，而其他30種生物類似藥已獲得美國批準，其中21種已進入市場。在此過程中，阻礙Erelzi和三星Bioepis的Eticovo等依那西普生物類似藥的正是安進的“專利叢林”。

圖注：自2002年安進獲得Enbrel后，該藥物年銷售額（以百萬美元為單位）

安進利用羅氏的發明以及第二項制造專利來挑戰Erelzi。作為回應，山德士稱知識產權與早期過期的專利并沒有什么不同。

然而，美國地方法院在2018年支持了安進，后來聯邦巡回上訴法院確認了這項裁決。諾華向最高法院提出上訴，但被拒絕受理此案，阻斷了諾華通過法律手段挑戰安進的同時，還確保安進的專利辯護仍然存在。

在沒有生物類似藥競爭的情況下，安進可以在2029年之前更好地掌控在美國的定價權。根據美國眾議院監督和改革委員會工作人員編寫的一份報告顯示，2017年，Enbrel的年度標價約為53000美元。

對此，安進公司表示，盡管價格昂貴，但自2008年以來，公司已經花費70億美元用于患者支持計劃，以幫助那些無法負擔藥費的患者。

與此同時，根據美國眾議院委員會的報告，在歐洲，Enbrel的生物類似藥于2016年推出，并贏得了約40%的市場份額，在2017年，該藥物的價格在荷蘭降至9200美元。

值得注意的是，安進并不在歐洲銷售Enbrel。該公司表示，歐洲地區的銷售權益屬于合作伙伴輝瑞。從輝瑞的年報數據來看，Enbrel在2020年的銷售額為14億美元，由于“持續的生物類似藥競爭”，銷售額相較2019年下降近3億美元。

I-MAK曾預計，Enbrel在2016年之后繼續擁有在美國的獨占地位。如果不是安進的努力，關鍵專利將失效，最終可能會使美國損失數百億美元。

安進為成員之一的行業游說組織BIO則持不同觀點，其認為專利并不是生物類似藥進入市場的障礙。該組織分析了在美國推出的生物類似藥，通常來講，這些藥在FDA批準后不到一年就能到達患者手中。

此外，BIO知識產權政策總監Melissa Brand稱，尚未發現公司在訴訟中主張的專利數量與生物類似藥上市所需的時間之間存在相關性。Melissa Brand補充道，有幾家公司冒著訴訟的風險上市，這表明訴訟的威脅并不總是能阻止生物類似藥的制造商。

有意思的是，在那些面臨風險的產品中，有來自安進的兩款生物類似藥：Kanjinti和Mvasi，它們分別是羅氏抗癌藥物曲妥珠單抗和貝伐珠單抗的生物類似藥。

04立法制定中

只要投資者繼續鼓勵公司維持營利性專利獨占，制藥商就可能會繼續使用法律手段來這樣做。但在立法者的持續壓力下，這些企業也將更頻繁地受到挑戰。

例如，一份美國眾議院監督委員會的報告表明，“專利叢林”及其對藥品價格的影響在國會上正受到越來越多的關注。在2021年的一次聽證會上，民主黨和共和黨議員批評了艾伯維 (AbbVie) 首席執行官理查德·岡薩雷斯（Richard Gonzalez），在專利保護上，其最暢銷的藥物Humira（修美樂）專利期已延長至2023年。

“制藥公司投入數十億美元用于研發新藥，的確有權賺取利潤。”共和黨眾議員克萊·希金斯（Clay Higgins）在聽證會上告訴岡薩雷斯，“但問題在于這是否為誠實的利潤。”

當前，美國限制“專利叢林”的立法正在制定中。美國參議院和眾議院司法委員會投票通過的法案將限制像Enbrel這樣的生物藥制造商在針對生物類似藥開發商的訴訟中可以主張的專利數量和類型，并將適用于市場上的所有產品以及仍在開發中的產品。鑒于多屆總統政府在實施各類型藥品價格改革時遇到的問題，成功立法將是一項艱巨的任務。

但更激進的挑戰也可能隨之而來。

此前拜登政府已經發出信號，聯邦機構可能會仔細研究“專利叢林”。FDA和美國專利商標局都已被指示助力生物類似藥的加速開發。據報道，拜登被要求提名一位愿意挑戰藥品專利的PTO（美國專利商標局）局長。

雖然這些舉動可能有助于防止下一個Enbrel的出現，但這并不會提前結束Enbrel的排他性。就目前而言，法院判決已經確定了這一點，這一結果并沒有被行業評論者所忽視。

“FDA授予生物藥的獨占期讓他們長達12年沒有競爭。”I-MAK的Tahir Amin稱，“這已經足夠了。”

注：文中所呈現的相關數據的根據為編譯原文中的數據，僅作為參考，不作為任何投資依據。

編譯原文：

BioPharma Dive《A three-decade monopoly: How Amgen built a patent thicket around its top-selling drug》