胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是最常見的胰腺癌，是美國第三大常見癌癥致死原因，在英國排名第五。盡管發(fā)病率存在顯著差異，但PDAC導(dǎo)致的死亡人數(shù)超過了乳腺癌。導(dǎo)致這些黯淡的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)最重要的原因是診斷晚和治療無效。
PDAC是一種惡性腫瘤，侵襲性強(qiáng)，治療困難。到目前為止，唯一的治療方法是徹底切除腫瘤。不幸的是，因?yàn)镻DAC通常是無癥狀的，當(dāng)它被診斷出來的時(shí)候，80%到90%的病人都到了手術(shù)無法治愈的地步。因此，由于PDAC的低存活率，它仍然是當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)的主要挑戰(zhàn)之一--只有5%的患者在確診后5年仍然存活。
然而，近幾十年來，許多研究已經(jīng)闡明了PDAC的形成和發(fā)展的分子機(jī)制。最近的研究表明，在治療方面取得進(jìn)展是可能的。
無效的治療方法
胰腺癌的分子機(jī)制是復(fù)雜的。這就是為什么最近個(gè)性化醫(yī)療和免疫療法(幫助免疫系統(tǒng)對抗癌癥)的進(jìn)展未能改善胰腺癌的治療。這主要有兩個(gè)特點(diǎn)：
95%的腫瘤是由KRAS致癌基因突變引起的。致癌基因是一種癌基因，一旦發(fā)生突變，就能夠誘導(dǎo)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。KRAS是一種起開關(guān)作用的基因。正常情況下，KRAS控制細(xì)胞增殖。然而，當(dāng)它發(fā)生突變時(shí)，細(xì)胞開始不受控制地生長和增殖--這是癌細(xì)胞的一個(gè)特征。到目前為止，KRAS致癌基因還無法被藥物靶向。
PDACs被大量纖維結(jié)締組織所包圍，這些結(jié)締組織生長在某些腫瘤的周圍。就PDAC而言，這種組織形成一種屏障，阻止識別和攻擊腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部并殺死腫瘤細(xì)胞。這使得免疫治療無效。
由于這些原因，PDAC繼續(xù)被用于破壞癌細(xì)胞但也能破壞健康細(xì)胞的藥物治療。可選擇的藥物包括1997年批準(zhǔn)的德西他濱和一種新的紫杉醇為基礎(chǔ)的nab -紫杉醇。即使這樣的治療是一種選擇，它通常也只能延長病人幾周的生命，充其量也只能有微小的改善。
然而，近年來，許多關(guān)于PDAC發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制的研究已經(jīng)闡明。
今天我們知道這些腫瘤大多是由KRAS致癌基因突變引起的。它們導(dǎo)致良性改變，導(dǎo)致一系列腫瘤抑制基因發(fā)生額外突變，這些基因通常修復(fù)DNA錯誤，減緩細(xì)胞分裂，或告訴細(xì)胞何時(shí)死亡。突變的細(xì)胞可能會生長失控，在這種情況下進(jìn)展為惡性PDAC。雖然這一過程相對為人所知，但它尚未對開發(fā)新的和更有效的治療方法產(chǎn)生直接影響。
尋找新的策略
目前正在研究多種策略，試圖通過阻斷腫瘤細(xì)胞或其周圍"屏蔽"結(jié)締組織的生長來抑制這些腫瘤的生長。在美國國家腫瘤研究中心Mariano Barbacid的實(shí)驗(yàn)室中，他們專注于阻斷介導(dǎo)KRAS致癌基因啟動致癌活性的信號通路。
十年前，該實(shí)驗(yàn)室決定使用能夠復(fù)制人類PDAC自然歷史的基因工程小鼠腫瘤模型，這樣做是為了分析KRAS信號通路的主要成分的治療潛力。這些研究揭示了到目前為止測試的藥物具有難以忍受的毒性作用的原因，老鼠在幾周內(nèi)就會死亡：它們針對的是一些蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)對細(xì)胞的動態(tài)平衡狀態(tài)(即細(xì)胞的最佳功能狀態(tài))至關(guān)重要。這被稱為正常的體內(nèi)平衡。
這些關(guān)鍵的蛋白質(zhì)主要是激酶，一種能夠改變其他分子功能的酶。它們在調(diào)節(jié)細(xì)胞信號和協(xié)調(diào)激素反應(yīng)和細(xì)胞分裂等過程中發(fā)揮著重要而復(fù)雜的作用。這些結(jié)果也許可以解釋為什么目前測試的KRAS信號抑制劑在臨床試驗(yàn)中失敗。另一方面，去除其他信號激酶沒有毒副作用，但也沒有影響腫瘤的發(fā)展。
在參與KRAS致癌基因信號傳遞的15多個(gè)激酶中，只有3個(gè)表現(xiàn)出顯著的治療效果，而沒有引起不可接受的副作用。這些是：RAF1，表皮生長因子受體(EGFR)和CDK4。
它的工作原理！(老鼠)
在最初的研究中，研究人員觀察到(通過基因操作)消除這三種激酶中的表達(dá)，可以防止KRAS致癌基因引起的PDAC的發(fā)生。然而，在晚期腫瘤動物中，它的消除沒有顯著的治療效果。這些結(jié)果使研究人員懷疑是否有可能在不增加毒性作用的情況下同時(shí)消除多個(gè)激酶。
正如他們最近發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上的工作所述，在50%的小鼠中，RAF1和EGFR表達(dá)的消除導(dǎo)致了晚期PDACs的完全消退。研究人員目前正在研究是否可以通過消除CDK4來增加這一比例。
在對動物胰腺的分析中，研究人員不再能夠通過成像技術(shù)觀察腫瘤，結(jié)果顯示其中兩個(gè)胰腺完全沒有病變。兩只小鼠顯示出一些異常的導(dǎo)管，可能是腫瘤殘留的疤痕。另一組的腫瘤微團(tuán)塊大小僅為原腫瘤的千分之一。這些研究揭示了腫瘤細(xì)胞的存在，其中EGFR和RAF1這兩個(gè)靶點(diǎn)的表達(dá)尚未完全消除，這是這類研究中常見的技術(shù)問題。
值得注意的是，這些結(jié)果不僅在小鼠身上觀察到。抑制來自十分之九的人類PDACs細(xì)胞中這兩個(gè)蛋白表達(dá)，在移植到免疫抑制小鼠體內(nèi)和體外培養(yǎng)時(shí)，也能阻止其在體內(nèi)的增殖。
現(xiàn)在該做什么？
雖然這些結(jié)果目前只在小鼠的一個(gè)亞群中觀察到，但它們的重要性在于，這是第一次有可能通過消除藥物導(dǎo)向的靶點(diǎn)來完全消除晚期PDAC腫瘤。
這些觀察結(jié)果對基于抑制RAF1和EGFR的治療方法的發(fā)展顯然是重要的，但它們只是前面漫長而艱難道路上的第一步。
首先，重要的是要確定對聯(lián)合消除RAF1和EGFR有反應(yīng)的PDACs與那些有耐藥性的PDACs之間的差異。正如研究人員在工作中所描述的，對這兩種腫瘤類型的分析表明，它們并不以相同的方式活躍--超過2000個(gè)基因表達(dá)不同。
在耐藥腫瘤中確定不會增加治療毒性的其他靶點(diǎn)并非易事。
為了繼續(xù)對基因工程小鼠的測試，當(dāng)務(wù)之急是開發(fā)特定的RAF1抑制劑，但難度并不亞于此。事實(shí)上，研究人員目前只有針對第二個(gè)目標(biāo)EGFR的有效藥物。原則上，有四種可能的方法：為其激酶活性生成選擇性抑制劑；產(chǎn)生與KRAS致癌基因結(jié)合的抑制劑；為其與傳遞由RAF1介導(dǎo)的致癌信號的效應(yīng)靶點(diǎn)的相互作用開發(fā)抑制劑；用藥物降解RAF1蛋白。
鑒于制藥業(yè)在設(shè)計(jì)這種分子類型方面的經(jīng)驗(yàn)，設(shè)計(jì)RAF1激酶活性抑制劑似乎是最實(shí)惠的選擇。
問題在于，同樣的家族還有另外兩種激酶，ARAF和BRAF，它們的催化中心(酶的"活性核心")幾乎是相同的。RAF1激酶抑制劑也針對這些引起附帶損害的其他激酶。到目前為止，這些藥物已經(jīng)造成了很高的毒性，臨床試驗(yàn)不得不停止。
繼續(xù)開發(fā)能夠阻斷PDAC患者RAF1活性的有效分子并不容易。這肯定比我們希望的要花更多的時(shí)間，但至少已經(jīng)勾勒出一幅路線圖，向我們展示了如何繼續(xù)前進(jìn)。
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【4】New research gives hope in the fight against pancreatic cancer
【5】What's New in Pancreatic Cancer Research？
【6】In the Fight Against Pancreatic Cancer， Knowledge Is Power
【7】New research gives hope in the fight against pancreatic cancer
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