12月22日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）網(wǎng)站最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）在中國申報的奧拉帕利（olaparib）擬納入優(yōu)先審評，擬開發(fā)適應(yīng)癥為：轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。另有兩款生物新藥benralizumab和tezepelumab獲得臨床試驗?zāi)驹S可。其中奧拉帕利是一款“first-in-class”PARP抑制劑；benralizumab是一款I(lǐng)L-5Rα抑制劑；tezepelumab是一款潛在“first-in-class”TSLP抑制劑。

1、奧拉帕利

作用機制：PARP抑制劑

擬開發(fā)適應(yīng)癥：特定轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者的單藥治療

奧拉帕利是阿斯利康和默沙東（MSD）聯(lián)合開發(fā)的一款“first-in-class”PARP抑制劑，也是首個獲批的PARP抑制劑。該藥靶向DNA損傷修復(fù)反應(yīng)（DDR）通路，利用“合成致死“原理，在殺傷癌細胞的同時，不影響健康細胞。該藥于2014年12月首次在美國獲批上市，用于治療攜帶BRCA種系基因突變的晚期卵巢癌患者。

此次奧拉帕利在中國擬納入優(yōu)先審評，擬開發(fā)適應(yīng)癥為：攜帶BRCA1/2突變（胚系和/或體細胞系）且在既往新型激素藥物治療后出現(xiàn)疾病進展的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者的單藥治療（擬定） 。

根據(jù)一項名為PROfound的3期臨床試驗結(jié)果，在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變（HRR基因突變亞群）的mCRPC患者中，奧拉帕利與阿比特龍或恩雜魯胺相比，使患者的總生存期（OS）得到顯著的改善，達到了該試驗的關(guān)鍵性次要終點。此前公布的試驗結(jié)果顯示，在攜帶BRCA1/2或ATM突變的mCRPC患者中，與阿比特龍或恩雜魯胺相比，奧拉帕利的治療使患者的放射學(xué)無進展生存期（rPFS）顯著延長，達到了試驗的主要終點。

在中國，奧拉帕利（中國商品名：利普卓）于2018年8月首次獲批，是首個在中國獲批上市的卵巢癌靶向新藥。2019年11月，奧拉帕利再次獲得NMPA批準，用于攜帶BRCA基因突變的晚期卵巢癌患者的一線維持治療，這些患者在接受鉑基化療之后獲得緩解。

2、benralizumab注射液

作用機制：IL-5Rα抑制劑

獲批臨床適應(yīng)癥：慢性阻塞性肺疾病（COPD）

Benralizumab（Fasenra）是阿斯利康開發(fā)的一款與嗜酸性粒細胞表面表達的IL-5Rα相結(jié)合的單克隆抗體。通過與IL-5Rα相結(jié)合，它能夠募集天然殺傷細胞，通過誘發(fā)嗜酸性粒細胞的細胞凋亡過程來迅速清除這些細胞。研究表明，選擇性抗嗜酸性粒細胞的作用可以減少COPD患者的急性加重率，這種作用在血嗜酸粒細胞基數(shù)高的患者中似乎更明顯。

此前，benralizumab已于2017年11月被美國FDA批準用于12歲及以上具有嗜酸性表型的重度哮喘患者的附加維持治療。此外，它還先后在2018年和2019年被FDA分別授予了治療嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）的孤兒藥資格和治療高嗜酸性粒細胞綜合征（HES）的孤兒藥資格。

此次benralizumab注射液在中國獲批臨床，擬開發(fā)適應(yīng)癥為慢性阻塞性肺疾病。慢阻肺是一種進行性疾病，可引起肺部氣流阻塞，導(dǎo)致呼吸困難。它影響全球大約3.84億人，是全球第三大死亡原因。改善肺功能，減少急性加重和管理日常癥狀是慢阻肺管理中的重要治療目標。

根據(jù)一項名為WINDWARD項目的臨床結(jié)果，接受8周benralizumab給藥方案的重度哮喘患者，肺功能明顯改善，1秒用力呼氣容積（FEV1）比安慰劑組提高159ml，并且在給藥4周后就看到差異，提示起效早。研究表明，benralizumab具有強大的臨床表現(xiàn)，包括在第一次給藥后顯示的改善肺功能的能力，減少甚至停止使用口服類固醇的潛力，以及8周給藥的便捷性。

3、tezepelumab注射液

作用機制：TSLP抑制劑

獲批臨床適應(yīng)癥：重度慢性鼻竇炎伴鼻息肉

公開資料顯示，tezepelumab是安進（Amgen）公司和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）抑制劑，為一款潛在的“first-in-class”新藥，曾獲美國FDA突破性療法認定。TSLP是一種上皮細胞因子，它是包括哮喘在內(nèi)的各種疾病中多種炎癥途徑的上游調(diào)節(jié)子，對氣道炎癥的發(fā)生和持續(xù)進行至關(guān)重要。研究顯示，TSLP在調(diào)節(jié)T2免疫中很活躍。同時，它也可以通過向多種類型的細胞（如肥大細胞，嗜堿性粒細胞）激活或發(fā)出信號，從而在非T2驅(qū)動的炎癥中發(fā)揮作用。

此次tezepelumab注射液在中國獲批臨床，擬開發(fā)適應(yīng)癥為重度慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）。慢性鼻竇炎伴鼻息肉影響了全球高達4%的人群，其特征是在鼻竇或鼻腔的內(nèi)襯上存在良性炎性息肉（鼻息肉），這可以阻斷正常的氣流，并且導(dǎo)致鼻塞、流涕、面部疼痛/壓迫感和嗅覺減退或喪失等癥狀。

研究表明，TSLP的表達水平與鼻竇粘膜中Th2細胞因子的表達呈正相關(guān)，在人原代鼻粘膜上皮細胞培養(yǎng)中，TSLP可以誘導(dǎo)ST2L的表達。在嗜酸粒細胞性伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎中，TSLP及其受體形成的正反饋環(huán)和Th2細胞因子可以促進Th2炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。因此，針對TSLP的生物制劑有望成為治療鼻竇炎伴鼻息肉的新選擇。

目前，在鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇標準治療之后，手術(shù)和全身性皮質(zhì)類固醇是治療這種疾病的主要治療方法。然而，由于鼻息肉的重新生長，隨著時間的推移，它們往往不能有效地控制慢性癥狀。

參考資料:

[1]中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心. Retrieved Nov 27，2019, from

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[3] 蔣文中.(2004).氣道嗜酸性粒細胞增高與COPD加重.現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)生物工程學(xué)雜志,79-81.doi:CNKI:SUN:XDLC.0.2004-01-043.

[4]Tezepelumab Significantly Reduced Asthma Exacerbations For A Broad Population Of Patients With Severe Uncontrolled Asthma. Retrieved September 7, 2018, from

[5] 張羅.(2017).展望慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉的精準治療.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志doi:10.3760/cma.j.issn.1673-0860.2017.02.001.

[6] 廖波. TSLP,IL-33及其受體在嗜酸粒細胞性伴有鼻息肉的慢性鼻—鼻竇炎上皮細胞中的相互作用[D]. 2015.

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