在剛剛結束的ADA年會上，公布了一些重要糖尿病藥物的晚期臨床試驗結果。諾和諾德公司口服索瑪魯肽有望成為糖尿病領域的巨無霸。在PIONEER2試驗中，口服索瑪魯肽在HbA1C和體重下降兩個主要指標上擊敗了禮來公司的SGLT2抑制劑Jardiance。而在PIONEER4試驗中，口服索瑪魯肽與自己一日一次注射的利拉魯肽顯示非劣效性。此前，索瑪魯肽曾在一期臨床試驗中擊敗過默沙東的DPP4抑制劑Januvia。這個產品今年3月提交了上市申請，有望在本季度上市。

主要競爭對手禮來公司的一周一次注射GLP激動劑Trulicity雖然在大型試驗REWIND降低12%心血管疾病風險，但因低于投資者的20%期望值、而且收益主要來自中風，不被看好。另一個重要產品GIL/GLP雙激動劑tirzepatide在高劑量時療效較好，但副作用較大，似乎也難以撼動索瑪魯肽的老大地位。索瑪魯肽的預計峰值銷售為50億美元。

藥源解析雖然今年的ASCO被認為是小年，但與ADA相比，新機理還很多。主要原因是糖尿病藥物種類繁多，而且要顯示優勢投入巨大。僅僅安全降糖已經不夠，還需要有體重、心血管、甚至其他收益才能令投資者興奮。我走馬觀花地掃了一眼ADA主要進展，實在沒有太令人激動人心的新東西。

CD3抗體teplizumab在高危人群延遲2年一型糖尿病發病方面是個意外進展，但也招來不少質疑。GLP領域的爭奪是主要關注點之一。GLP是一個相對古老的靶點，首創藥物Byetta在2005年就已經上市。過去15年的群毆主要是圍繞優化降糖、減肥兩個主要療效和使用方便性。Byetta要一天注射兩次，后來諾和諾德開發了一天注射一次的利拉魯肽，并獲得降糖、減肥雙標簽，成為歷史上第一個針劑減肥藥物。后來，AZN、禮來、葛蘭素先后開發了一周一次的Bydureon、Trulicity、和Tanzeum，尤其是Trulicity來勢兇猛，快速蠶食了Victoza的地盤。Tanzeum見形勢不妙提前撤市。

索瑪魯肽雖然動作不是最敏捷，但看療效更好。注射版（商品名Ozempic）前年在頭對頭試驗中在降糖、減肥兩個指標擊敗Trulicity。Ozempic在CV試驗中降低26%CV風險，口服版索瑪魯肽也降低21%的CV風險，這在數字上都優于剛剛公布Trulicity的12%。口服多肽藥物一直是個技術障礙，索馬使用一種叫做SNAC的輔料提高局部pH值以避免降解，有望成為首個口服GLP藥物。

禮來公司一個主要應對策略是其GIP/GLP雙激動劑tirzepatide。GIP和GLP都是胃腸分泌促進胰島素分泌的激素，即所謂的胃腸分泌胰島素（Incretin）。但糖尿病患者產生對GIP耐受，所以單方GIP激動劑降糖效果不大。去年tirzepatide在一個二期臨床顯示降糖和減肥的高活性，高劑量組（15毫克）HbA1C下降2.4%、體重下降11.3公斤，但這個劑量的副作用很大，12周退組率高達32%。不過這個劑量的療效太誘人了，所以禮來希望能用滴定給藥（從低劑量開始逐漸增加劑量）來減少副作用。昨天公布的這個二期臨床使用兩個不同節奏的增加劑量辦法，令退組率降低到4%以下。但遺憾的是療效似乎也因此下降，HbA1C下降在2%左右、體重下降在5.5公斤左右。

Tirzepatide的三期臨床將使用另外一個滴定計劃，能否找到療效/副作用的更好窗口有待觀察。當然，禮來公司也在開發稍低劑量（10毫克），這可能將是商業上最可行的劑量。當然，索瑪魯肽也有胃腸不良反應問題，PIONEER7試驗退出率為9%。索瑪口服生物利用度很低，估計在1-2%左右，所以成本高于注射版。另外，索瑪魯肽需空腹6小時服用、用藥后還要空腹半小時，雖然比注射強，但也是個不方便因素。即便有這些不利因素，現在看其他GLP藥物難以撼動口服索瑪魯肽的領導地位。至于同樣是GLP為何索瑪最后全面勝出，可能是因為諾和諾德優化地更耐心，也可能是運氣。引入GIP功能理論上療效可能有較大改善，但多數藥物不僅要看療效，更要看治療窗口。以副作用換療效只有晚期腫瘤這樣最致命的疾病才可行，糖尿病這樣有十幾類藥物的疾病對安全性要求要高得多。