近年來，糖尿病藥物的研發(fā)進展緩慢，中國和世界糖尿病領域的藥物靶點仍集中在GLP-1、DPP-4和SGLT-2。
我國是糖尿病大國：根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會公布的數(shù)據(jù)，我國糖尿病人數(shù)已達1.14億，該病已成為危害我國居民健康的主要慢性病。自2000年以來，各種不同靶點的口服降糖藥物的研發(fā)取得了巨大成功，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑等。然而，近年來糖尿病藥物的研發(fā)進展緩慢，中國和全球在糖尿病領域的藥物靶點關注仍集中在GLP-1、DPP-4和SGLT-2。此外，GPR40也是近年來糖尿病領域的熱門靶點。
GLP-1受體激動劑
GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)是腸促胰島素家族的兩個主要成員，其中GLP-1由人胰高血糖素基因編碼，由腸內(nèi)L細胞分泌。二型糖尿病患者(甚至是糖耐量受損者)的GLP-1分泌明顯減少，因此成為糖尿病藥物和治療方法研究的重要靶點。人體內(nèi)的天然GLP-1很容易被DPP-4水解，半衰期只有3-5分鐘，所以沒有藥性。因此，有效延長半衰期是使GLP-1受體激動劑藥物具有實際療效的關鍵點，也是這些產(chǎn)品未來在市場上競爭的關鍵因素。
目前，世界各地市場上的GLP-1受體激動劑降糖藥物主要有艾塞那肽、利拉魯肽、阿比魯肽、度拉肽、利西那特、苯那魯肽和索馬魯肽。上海任慧生物制藥有限公司自主研發(fā)的苯那普肽(商品名益生泰)是中國唯一自主研發(fā)的GLP-1受體激動劑。
賽諾菲的利培酮注射液(Lisimipramine)和阿斯利康的長效艾塞那肽制劑百大燕(注射用艾塞那肽微球)均于2017年獲準在中國上市。目前，國內(nèi)已有多家企業(yè)布局GLP-1受體激動劑降糖藥物領域。截至2018年7月15日，已有十幾家企業(yè)申請了艾塞那肽、利拉魯肽和度拉魯肽仿制藥的R&D。其中，深圳漢宇藥業(yè)、長春百益藥業(yè)、成都圣諾生物的艾塞那肽注射液、豪森藥業(yè)的聚乙二醇羅森肽注射液進展最快，處于上市申請審核通過狀態(tài)。
DPP-4抑制劑
DPP-4是一種在腸道、肝臟、胰腺等器官中高表達的蛋白酶。DPP-4可以滅活多種生物活性肽，包括GLP-1和GIP。DPP-4抑制劑可選擇性抑制DPP-4的活性，從而不分解GLP-1和GIP，升高內(nèi)源性GLP-1和GIP水平，促進胰島細胞釋放胰島素，抑制胰島細胞分泌胰高血糖素，從而升高胰島素水平，降低血糖。臨床結(jié)果表明，DPP-4抑制劑具有良好的降血糖作用和胰腺保護作用，同時不易產(chǎn)生其他降糖藥常見的體重增加或低血糖等不良反應。它們的心血管安全性也得到了一系列臨床研究的證實(雖然沙格列汀還存在爭議)。
世界上已經(jīng)上市的DPP-4抑制劑有西他列汀、維拉格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。中國CFDA原已批準5種進口DPP-4抑制劑單藥制劑在中國上市，分別是默沙東的Genevieve (Sigliptin)、諾華的Gavile (Vigliptin)、百時美施貴寶的安澤(saxagliptin)、勃林格殷格翰的奧唐寧(Liggliptin)和武田公司的尼西那(Agritine)，而部分含有DPP。雖然目前市場上還沒有國產(chǎn)DPP-4抑制劑，但國內(nèi)藥企已經(jīng)在這一領域有所布局。
目前，中國有近百個或超過百個與阿格列汀、西格列汀和維拉格列汀相關的單藥正在申請R&D。其中，40多家本土藥企已經(jīng)進入上市申請階段。現(xiàn)代制藥、天成制藥、浙江制藥、鄭達天晴、科倫藥業(yè)、常州制藥、齊魯制藥等近20家公司已進入上市申請階段；海融藥業(yè)、南京優(yōu)科藥業(yè)、齊魯制藥、泰德制藥、豪森藥業(yè)、四環(huán)藥業(yè)等近20家公司也已進入上市申請階段。
目前，國內(nèi)申請沙格列汀和利格列汀單一制劑的企業(yè)相對較少，其中申請沙格列汀片上市的企業(yè)只有鄭達天晴、奧司康藥業(yè)等不到10家，申請利格列汀片上市的企業(yè)有東陽光藥業(yè)、天成藥業(yè)、鄭達天晴、科倫藥業(yè)等約10家，這使得DPP-4抑制劑成為我國醫(yī)藥行業(yè)新產(chǎn)品開發(fā)的“高水平重復災區(qū)”。
當然，目前國內(nèi)一些藥企另辟蹊徑，研發(fā)DPP-4抑制劑。恒瑞藥業(yè)的化學藥1.1類磷酸瑞格列汀片在2014年完成了兩個三期臨床試驗，但在2016年撤回了上市申請，目前仍處于臨床研究階段；朱軒藥業(yè)的化學藥1.1類鹽酸格列奈片和豪森藥業(yè)的化學藥1.1類甲苯磺酸貝格列汀片仍處于I期臨床試驗階段。
SGLT-2抑制劑
SGLT-2抑制劑可通過抑制SGLT-2減少腎臟濾過葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎臟閾值，從而增加尿糖排泄。對二型糖尿病各期都有很好的治療效果。同時，SGLT-2抑制劑低血糖發(fā)生率低，可以降低糖尿病患者的體重和心血管疾病的風險。SGLT-2抑制劑也有一些不良反應和潛在風險，即可能引起泌尿生殖道感染和酮癥酸中毒，還可能增加高磷血癥、骨折和下肢截肢的風險。然而，SGLT-2仍然是繼GLP-1和DPP-4之后的糖尿病熱點靶點之一。
目前，世界上已有七種SGLT-2抑制劑上市，分別是Dapagliflozin、Carglinide、Togglinide、Igglinide、Rugglinide、Engglinide和Egglinide。其中，達格列嗪和卡格列奈于2017年獲得原CFDA批準在中國上市。
截至2018年7月15日，國內(nèi)市場上還沒有國產(chǎn)SGLT-2抑制劑類降糖藥物，但更多的企業(yè)進行了相關研發(fā)和申報。對于達格列嗪、恩格列奈和卡格列奈，每個品種都有數(shù)十家公司在從事單一或復方制劑的研發(fā)，其中最快的是豪森藥業(yè)的卡格列奈片(已于2018年2月提交上市申請)，有望成為國內(nèi)首個獲批上市的SGLT-2抑制劑品種。此外，中國企業(yè)還積極參與其他SGLT-2抑制劑的研發(fā)。進展最快的是恒瑞醫(yī)藥的1.1類新藥脯氨酸亨吉利凈片，目前已經(jīng)到了三期臨床階段。
GPR40激動劑
GPR40又稱1(游離脂肪酸受體1，F(xiàn)FAR1)，是一種G蛋白偶聯(lián)受體。餐后血糖和脂肪酸升高時，GPR40被激活，可誘導胰島素分泌，也可促進腸道L和K細胞分泌GLP-1和GIP，從而抑制血糖升高。
GPR40激動劑可通過激活GPR40受體和上述通路促進胰島素分泌，從而降低餐后血糖濃度。GPR40激動劑可以有效降低低血糖的發(fā)生率，而不會引起體重增加，這使得GPR40成為糖尿病的重要治療靶點。
目前國際上市場上還沒有以GPR40激動劑為靶點的藥物，處于研發(fā)階段的不到十個品種，其中國內(nèi)有恒瑞醫(yī)藥的呋喃西林片。同時，國內(nèi)也沒有其他企業(yè)研發(fā)申報GPR40激動劑類降糖藥。恒瑞醫(yī)藥的呋喃西林片在國內(nèi)處于I期臨床階段。
原標題：新糖尿病局：賽諾菲、阿斯利康、豪森等數(shù)十家藥企進入軌道。誰會是