8月14日，Ziopharm公司公布了RTS-hIL-12 veledimex基因療法(調節IL-12表達)治療復發性膠質母細胞瘤患者的1期臨床試驗陽性結果。研究結果發表在《科學翻譯醫學》上。主要結果如下：在Ad-RTS-hIL-12 veledimex(VDX)基因治療試驗中，20mg劑量的veledimex具有優異的藥物依從性，服用該劑量的患者中位總生存期為12.7個月。在20mg veledimex隊列的患者中，接受低劑量類固醇的患者存活時間最長，平均總存活時間為17.8個月。基因治療引起的不良事件的頻率和嚴重程度通常與veledimex的劑量有關。

該公司首席執行官勞倫斯庫珀(Laurence Cooper)博士表示：“這項研究的結果表明，可控的IL-12平臺可以作為單一療法快速激活免疫系統，并且它與rGBM患者整體存活率的提高有關。同時，這種療法也表現出良好的安全性。復發性高級別膠質母細胞瘤復發性高級別膠質瘤(rHGG)，也稱為III或IV級星形細胞瘤或膠質母細胞瘤(GBM)，是一種侵襲性腦腫瘤，通常預后不良。目前，該疾病的中位總生存期(mOS)為6至9個月。rHGGs在空間和時間上是異常的，有不同的細胞譜系和不同的突變前體，會被化療和放療放大。目前FDA批準的治療該病的藥物不能治愈，包括貝伐單抗、卡莫司汀芯片、NovoTTF-100A和洛莫司汀，以及其他治療方案，包括亞硝脲、給予靶向生物制劑、造影增強區全切除(GTR)等。而治療失敗的患者除了標準的手術、化療、放療外，總體生存期只有3-5個月。

Ad-RTS-hIL-12基因療法

IL-12是一種強有力的細胞因子，刺激靶向抗腫瘤免疫反應。Ad-RTS-hIL-12基因療法是一種腺病毒載體，其被設計成通過單次腫瘤內注射來表達hIL-12。RTS(配體誘導表達開關)可以控制局部腫瘤微環境中IL-12的產生，IL-12基因只存在于激活劑配體(veledimex-VDX)中。最近FDA授予了“注射Ad-RTS-hIL-12，口服veledimex”治療膠質瘤的孤兒藥資格。這項試驗的結果分析了31例接受受控IL-12(Ad-RTS-hIL-12 veledimex(Ad V))治療的復發性膠質母細胞瘤(rGBM)患者的數據，發現這種治療引起的不良事件的頻率和嚴重程度通常與veledimex的劑量有關，這些不良事件(包括細胞因子釋放綜合征)在停藥后會迅速逆轉。其神經系統AE通常為輕中度(2級)。與較高VDX劑量組(30和40 mg)相比，10mg和20mg組表現出較不嚴重的CRS和較好的耐受性，因此具有較高的治療依從性。因此，這些數據凸顯了中樞神經系統對hIL-12良好的耐受性，可以利用基因轉錄“開關”減少全身副作用。

此外，在增加veledimex劑量(10-40mg)的實驗中，研究結果顯示20mg劑量的veledimex具有優異的藥物依從性。服用該劑量的患者的中位總生存期為12.7個月(平均隨訪期為13.1個月)，服用20mg veledimex的患者在12、18和24個月的生存率分別為60%、26.7%和14個月。10、20、30和40mgveledimex組患者的12個月生存率分別為0%、60%、0%和30%。此外，一名接受40mg劑量的患者在數據統計結束時仍然存活(30個月)。

在所有涉及的患者中，皮質類固醇的并發癥對患者的生存率有負面影響：接受超過20mg地塞米松的患者的累積mOS為6.4個月(平均隨訪8個月)，接受低于20mg地塞米松的患者的累積mOS為16.7個月(平均隨訪16個月)。在20毫克VDX隊列的患者中，超過20毫克地塞米松的患者的累積mOS為6.4個月(平均隨訪9.6個月)，低于20毫克地塞米松的患者的累積mOS為17.8個月(平均隨訪18.4個月)。因此，可以看出，在VDX給藥期間接受累積劑量20mg地塞米松的患者存活時間最長(所有接受治療的患者均有16.7個月的mOS，20mg VDX組的mOS改善至17.8個月)。

總之，本研究表明配體誘導的基因開關調節中樞神經系統IL-12的表達，使腫瘤環境中細胞因子和T細胞的活性增加。增加的腫瘤浸潤淋巴細胞和PD-1支持調節IL-12的免疫抗腫瘤作用，同時保持良好的安全性。

結語

這些更新的數據顯示了患者預期延長的生存時間，并證明了如何控制強大的細胞因子IL-12參與人體自身的免疫系統，以產生針對rGBM的抗腫瘤反應。此外，這些結果表明，受控IL-12在rGBM患者中具有良好的耐受性，其令人鼓舞的證據證實了這種藥物具有預期的效果。最重要的是，它驗證了該基因可用于當今可調節的免疫療法。

參考出處