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序言
直接壓縮(DC)技術由Milosovitch于1962年首次提出。在此之前，原輔料需要制粒后才能壓片。由于DC技術避免了濕熱等單元操作，對濕熱敏感的API也可以選擇口服固體片劑作為方便的給藥形式。DC的概念進一步促進了固體口服片劑的發展。目前，DC被廣泛用于新藥早期臨床制劑的開發。由于新藥成功概率低，DC這種開發周期短的制劑技術可以加快新藥的早期臨床試驗。在提高新藥臨床試驗進度的同時，也避免了新藥前期高失敗率帶來的制劑開發高沉沒成本。下面將介紹DC技術。
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DC全景圖
與傳統的固體口服片劑技術相比，可以獲得完整、準確的DC全景。
2.1 DC優勢
由于處方工藝簡單，粉末直接壓片正成為越來越多口服固體片劑的首選。將API與稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等簡單混合。然后是平板。與濕法制粒法相比，DC制粒法避免了濕熱，從而避免了濕熱不穩定藥物的研制。此外，DC制備的產品不存在傳統工藝造成的片劑老化、溶出慢的問題。
DC單元操作少而簡單，一般只包括混合和壓片。濕法或干法造粒設計有很多單元操作，每個單元操作都面臨驗證、收率、清洗、記錄等事項；在實際生產過程中，GMP導致生產設備和人員成本高。
2.2 DC的不足
與濕法制粒不同，原輔料的理化性質顯著影響DC工藝，如高載藥量處方、原輔料的流動性或可壓縮性會限制DC的使用，尤其是在放大工藝中；因此，是否采用DC應根據產品特點進行選擇。
DC的一個缺點是它的可擴展性。主要是工業壓片速度變化帶來的可壓性和流動性問題。干濕法制粒通過二次制粒大大提高了原輔料的可壓性和流動性，具有良好的可擴展性。DC材料的流動性主要由原輔料的流動性和可壓性決定，一般活性藥物(API)，尤其是微粉化或高載藥量藥物的流動性和可壓性較差。DC級輔料存在許多缺陷，如微晶纖維素(MCC)流動性差，提供高稀釋性、粘附性和可壓性，其流動性和可壓性是壓片的速度敏感性。
DC關心的另一個問題是內容的一致性。與干濕法制粒不同，DC只是將原料藥和輔料簡單混合，原料藥和輔料主要靠靜電或表面張力粘附。但這種結合力不夠強，容易導致不同原輔料在混合或壓片過程中分層，進而導致產品含量不均勻。為了避免這個問題，一種方法是使DC的原料藥和輔料之間的粒度分布和密度盡可能接近。但有時API是微粉化的，要找到粒徑接近API的輔料顯然不切實際。針對上述問題，可以采用有序混合的方法：在實際操作中，將粒徑較小的原料藥與具有一定粘附性的大顆粒輔料(一般為MCC)預混合，再與其他輔料進行第二次混合，可以有效避免產品含量均勻度的問題。這種有序的混合方法甚至可以幫助DC工藝開發出載藥量為0.1%的產品。
與干法制粒一樣，DC不能直接制備有色片劑。高剪切濕法制粒可以制備顏色均勻的有色片劑，而DC混合工藝不能有效均勻地混合著色劑，容易導致片劑色差。片劑的顏色容易污染設備和患者皮膚。
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DC處方
因為DC對API的性質很敏感。當載藥量較低時，DC容易混合不均勻；當載藥量太高時，特別是當API流動性和可壓縮性差時，DC容易出現流動性和可壓縮性問題?；谒幬镓摵傻腄C設計空間如fo所示
稀釋劑作為DC最常用的輔料，其性能影響著DC的流動性和壓縮性，是一種至關重要的輔料。除了常規穩定的物理化學性能外，DC稀釋劑還應具有良好的粘附性。
3.1 稀釋劑
對于高載藥量但可壓縮性差的原料藥，可壓縮性和DC稀釋劑的稀釋尤為重要。輔料的稀釋性能通常指稀釋劑能將處方壓縮成可接受的產品時，原料藥在處方中的最大比例。低密度和孔隙率的MCC具有高的可稀釋性和可壓縮性，而噴霧干燥乳糖的可稀釋性差。
MCC作為目前DC唯一的粘合劑，可以為材料提供良好的可壓縮性。MCC的粒度分布較大，適合與不同粒度的原料混合，不易混合分層。因為微晶纖維素是纖維狀的，其流動性比噴霧干燥的乳糖差。在高濕度下，MCC具有一定的吸濕性，因此MCC多的片劑在高濕度下容易軟化，但過程是可逆的。常用的MCC等級是PH102。
MCC
在DC，噴霧干燥乳糖(SDL)是第一個使用乳糖作為填充劑，具有良好的流動性和可壓縮性。SDL的球形使其成為DC稀釋劑中最好的流動性輔料。SDL密度高導致API稀釋性差，SDL的可壓縮性比MCC差。雖然SDL是一種脆性輔助材料，但它的碎裂傾向較低，因此它對潤滑劑的敏感性與MCC相同。SDL中含有一些無定形乳糖，可以改善SDL的可壓性。快速Flo系列產品含有高無定形乳糖，具有良好的可壓縮性。另外，乳糖存在配伍問題，容易與含有伯胺或仲胺的原料發生美拉德反應，導致片劑變成黃褐色。
乳糖
DCP是DC使用最廣泛的無機稀釋劑，具有良好的流動性和可壓縮性。DCP作為一種脆性附件，對潤滑劑不敏感。DCP溶于酸，但難溶于水和堿。無崩解作用，不建議在難溶性原料藥中大量使用。
磷酸二氫鈣(DCP)
DC常用的超級崩解劑有三種：交聯羧甲基纖維素鈉(CCS)、交聯聚維酮(PVPP)和羧甲基淀粉鈉(SSG)。與濕法制粒相比，通常較低的劑量(0.5-4%)就能達到快速崩解。
對于MCC這種部分崩解的輔料，其崩解依賴于壓片力，崩解能力不夠強。加入超級崩解劑可以補充MCC，加速片劑的崩解。以水不溶性DCP為稀釋劑時(尤其是廣泛使用時)，需要加入超級崩解劑以達到快速釋放的目的。水溶性輔料乳糖一水合物作稀釋劑時，崩解劑用量應> 2%，否則產品的溶出度將取決于乳糖在片劑中的緩慢溶解和溶出，而不是片劑的崩解；一般來說，崩解的溶出速率比溶解的快。
為了使片劑崩解后的API粒徑為初始粒徑，崩解劑的混合均勻性很重要。對于載藥量較高的處方，由于API在整個處方中所占比例較大，在混合壓片的過程中，容易出現API顆粒與API顆粒直接擠壓在一起而沒有崩解劑，導致產品溶出緩慢或差異較大。對于高載藥量的處方，0.5%交聯羧甲基纖維素鈉可以改善上述問題。
3.2 崩解劑
一般DC輔料的流動性不如干濕法制粒后的物料流動性好。為了提高壓片時混合的均勻性和片重的差異，通常加入0.1-0.5%的硅膠以改善物料的流動性。
一般需要在配方中加入潤滑劑(一般是硬脂酸鎂)，以減少產品與設備模具之間的粘連和摩擦。但對于壓片時不產生新表面的塑料輔料(如MCC)，潤滑劑容易在其表面形成疏水性潤滑膜，會干擾壓片時物料的粘附，降低片劑的硬度，減緩產品的溶出。為了改善上述問題，潤滑劑的使用原則是：在保證正常釋放的情況下
此外，可以使用替代潤滑劑來改善過度潤滑的問題。如硬脂酸、氫化植物油、硬脂酰富馬酸鈉等作為潤滑劑，但用量需要增加。
3.3 助流劑和潤滑劑
常見處方：
通用流程：
1.原輔料通過30-50目篩(600-300m)，常用40目篩(425微米)；其中膠態二氧化硅也能過20目篩(850 m)；
2.將部分監控化學品與原料藥預混合，通常為3-5分鐘，以提高原料藥含量的均勻性；
3.加入除潤滑劑外的其他輔料繼續攪拌，一般攪拌10-20min；
4.加入潤滑劑，最后攪拌3-5min，避免過度潤滑；
平板電腦
3.4 常見DC處方工藝
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DC關鍵性質
一個好的片劑配方工藝應該采用低壓制力，保證片劑的硬度和脆碎度，同時保證片劑的快速崩解和溶出。在載藥量較低的情況下，同時滿足上述標準挑戰并不大，其關注點在于混合和含量的均勻性。對于高載藥量的處方，原料藥的性質起主導作用；對于含有大量可壓性差的API的產品，挑戰在于如何在處方中加入少量稀釋劑來改善產品的可壓性，獲得硬度和脆碎度合適的產品。DC唯一真正的粘合劑是MCC，在3-5%的含量水平下能顯著改善產品的可壓性，而DCP和乳糖沒有類似的效果。處方中MCC的用量沒有限制，除非存在API被MCC吸附的風險。加入水溶性稀釋劑乳糖和超級崩解劑可以提高吸收風險。
4.1可壓性
物料的流動性影響片重差異、混合均勻性等。干濕法制粒的目的之一是提高物料的流動性。DC沒有造粒單元操作，所以一般采用流動性好的輔料來提高物料的流動性。對于低載藥量的處方，可以通過添加大量的直壓輔料來改善材料的流動性；但對于載藥量較高的處方，一般需要添加額外的助流劑(如硅膠，0.1-0.5%)，以進一步改善材料的流動性。助流劑還能拮抗潤滑劑過度潤滑、片劑粘沖等問題。但所謂不流不分，助流劑用量大容易造成物料間分層，導致含量不均。
目前壓片機基本采用強制填充，可以克服物料流動性問題，保證片重的均勻性。當然，任何事物都有兩面性，強迫葉輪在填料中旋轉相變延長了潤滑劑的混合時間，可能會造成材料的過度潤滑。
4.2流動性
沒有DC制粒工藝，因此其含量均勻度是挑戰之一。通過簡單地將原輔料與DC混合，就可以達到混合均勻的目的。而密度、粒度、外觀不同的原輔材料，在混合過程中容易混合不足或混合過度，產生均質性問題；尤其是微粉化原料藥或低載藥量的處方。在DC的實際混合過程中，可以采用有序混合，即將顆粒較大的不規則填充劑(常用MCC)與API預混合，再與其他輔料混合；通過MCC對API的吸附和稀釋，提高了內容物混合的均勻性。
4.3含量均一性
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DC作為20世紀60年代提出的制備口服固體片劑的方法，已經發展了半個世紀，全球約有一半的片劑采用DC技術。DC技術具有工藝簡單、操作方便、處方工藝開發周期短、中控少、避免潛在交叉污染等優點。當然，目前DC技術仍存在一些不足，如混合均勻性和工藝可擴展性。推動DC發展的主要力量來自于直壓配件的發展。隨著越來越多的直接壓縮附件的出現，DC技術的應用將得到進一步發展。
參考資料：
生物藥劑學在藥物研發中的應用
2安塞爾藥物劑型傳遞系統
3.類藥物性質：概念、結構設計和方法
4 .固體口服制劑的研究與開發
5應用生物藥劑學和藥代動力學
6藥物生物利用度