文|柯志康原創|硫酸鹽

2022年5月17日，FDA藥品質量運營四部向Specialty Process Labs LLC發出警告函。信中說，FDA于2021年11月8日至2021年11月19日檢查了你的藥物生產設施，即FEI 3017888878，地址為亞利桑那州1030 E. Lone Cactus Dr Phoenix。

這封警告信總結了原料藥與現行cGMP的重大偏離。

翻譯如下：

(“您”在翻譯中是指特種加工實驗室有限責任公司)

因為你的生產、加工、包裝或儲存的方法、設備或控制不符合cGMP，你的原料藥被定義為《聯邦食品、藥品和化妝品法案》 (FDC法案)第501(a)(2)(B)節，21。

我們詳細審閱了您在2021年12月13日對Form 483表格的回復，并確認收到了您的后續信函。

在我們的檢查過程中，調查人員觀察到特定的偏差，包括但不限于以下內容。

1.還沒有證明你的生產過程可以重現滿足其預定質量屬性的中間體和原料藥。

你沒有完全驗證你的甲狀腺，美國藥典原料藥生產過程。具體來說，在最終混合之前有幾個加工步驟，例如(b)(4)和(b)(4)，這些步驟您沒有包括在您的工藝驗證中。你的質量部門工作人員說你計劃將來驗證這些過程。

此外，您還進行了(b)(4)性能評估，但未能滿足您的預定驗收標準，以證明使用(b)(4)混合時間在最小和最大混合尺寸下生產均勻混合物的能力。該驗證不支持甲狀腺、USP原料藥生產工藝和商業放行批次的工藝驗證。

工藝驗證是評價工藝設計的合理性和整個工藝生命周期的控制狀態。生產過程的每個重要階段都必須經過適當的設計，以確保原料、中間產品和成品原料藥的質量。工藝驗證研究是為了確定初始控制狀態是否已經建立。

在商業發行之前，成功的過程識別研究是必要的。此外，應持續監控過程性能和產品質量，以確保您在整個產品生命周期中保持穩定的生產和運營。

甲狀腺，你們生產的USP API用于生產治療甲狀腺功能減退癥的藥物。這些藥物的治療范圍很窄，因此通過工藝驗證正確混合和生產產品對于防止患者接受劑量不足或過量至關重要。

在您的回復中，您承諾對您的攪拌機上生產的所有批次進行回顧性審查和風險評估，并建立一個主過程驗證計劃。

你的回答不充分。您未能提供詳細的流程績效協議進行驗證或采取措施來識別所有可變性來源。此外，你的回復沒有提供每個原料藥產品的預期工藝性能評價(PPQ)研究的完成時間表。使用追溯驗證方法是不可接受的。最后，你沒有說明你的API產品違規對當前市場的影響。

針對這封信，請提供以下內容：

驗證計劃的詳細總結，用于確保整個產品生命周期和相關過程的控制狀態。描述你的過程性能評估計劃，并持續監控批內和批間的變化，以確保持續的控制狀態。

這應當包括選擇原料藥批次以實現最終原料藥混合的過程。

每種原料藥產品的PPQ執行時間表。

包括你的過程性能協議，以及設備和設施評估的書面程序。

為設計、驗證、維護、控制和監控您的每一個制造過程提供詳細的計劃，包括對批內和批間變更的警惕性監控，以確保持續控制。此外，包括你的設備和設施的認證計劃。

2.未能確保對每批中間體和原料藥進行適當的實驗室檢測，以確定它們是否符合質量標準。

在混入最終的API混合物之前，您未能進行實驗室測試，以確保長期保存的甲狀腺，USP API批次符合所有質量屬性。例如，2019年2月5日檢驗的批次(b)(4)在2021年2月15日未經復檢即混入成品甲狀腺，USP API，批次B20361-FS。據貴司質量部人員介紹，貴司對最終混合前的批次復驗沒有要求或程序。

此外，最終原料藥的標簽表明，2年的再評價時限是從混合之日起計算的，而不是以混合物中最早的原料藥批次的生產日期為基礎。

在您的回復中，您承諾對所有批次進行回顧性審查，對任何超過2年時限的批次進行風險評估，并建立程序防止再次發生。

你的回答不充分，因為你沒有提供時間表。

針對這封信，請提供以下內容：

完成糾正和預防措施(CAPAs)的時間表。完成后，提供您的風險評估報告和修訂的程序。

對你的材料系統進行全面和獨立的審查，以確定所有成分、容器和密封件的供應商是否合格，以及材料(包括最終原料藥混合前的批次)是否規定了適當的有效期或復驗期。審查還應確定投料控制程序是否足以防止使用不適當的成分、容器和封口。

全面獨立的評估和CAPA計劃，以確保您的穩定性計劃的充分性。修訂后的計劃應包括但不限于：

在允許銷售之前，在已經投放市場的封閉容器系統中對你的原料藥進行穩定性研究。

一個正在進行的計劃，每年將每種原料藥的代表性批次添加到計劃中，以確定保質期聲明是否仍然有效。

詳細定義將在每個站點(時間點)測試的特定屬性。

3.未能充分控制計算機化系統以防止未經授權的訪問或更改數據，以及未能充分控制以防止數據泄漏。

在檢查過程中，我們的調查人員發現貴公司的許多計算機化系統缺乏足夠的控制措施來確保生成數據的完整性。例如：

我們的調查員發現“系統/管理員”是您的(b)(4)軟件的唯一用戶角色。刪除或修改該用戶角色的數據沒有限制。(b)(4)2021年3月至2021年11月用于美國藥典API成品甲狀腺的含量測定和鑒別試驗。

我們的研究人員觀察到，在成品甲狀腺的HPLC分析中，USP API驗證批次的原始峰面積結果存在許多偏差。(系統上)沒有這些變化的記錄，但是你的質量部工作人員說這可能是由于(b)(4) HPLC設備未經批準的更新。根據你們質量部門的人員說，這臺設備從來沒有合格過。

使用未驗證的Excel電子表格來計算成品甲狀腺、所有已驗證批次分析計算的USP API測定結果。電子表格的公式和輸出結果會在計算過程中打印出來，但不會保存。因此，在檢查過程中，您無法提供原始電子表格或其電子副本。

用戶訪問以電子方式存儲在貴公司共享驅動器上的原始生產記錄沒有任何限制。你的質量部門的工作人員說，沒有限制任何人登錄憑證訪問新的或舊的原始記錄。我們的研究人員觀察到，在檢驗過程中，原料藥的批生產中使用了幾個版本的批記錄。

您在回復中承諾對您的原始數據進行回顧性審查，評估所有實驗室活動的風險，并制定主驗證計劃，使所有電子軟件符合要求。

你的反應是不充分的，因為你沒有提供一個時間表和臨時措施，直到你提議的行動完成。此外，您進行回顧性審查的計劃僅包括過去18個月的批次，但標簽上顯示有24個月的復驗期。

針對這封信，請提供以下內容：

CAPA完成前對承諾和臨時措施的回應時間表。

完成后，提供您的風險評估報告和電子軟件主驗證計劃。

對您在整個生產和實驗室操作中使用的數據審查系統進行全面評估，以確定它還有哪些其他缺陷。包括詳細的CAPA計劃，其中包含解決數據審查不足問題的系統性補救措施，包括質量部門的監督。CAPA應包括但不限于修訂的原始批記錄、培訓和系統措施，以確保所有CGMP記錄的完整性。

評估所有用于支持CGMP操作的Excel電子表格，以確定和調查不準確的程度，如錯誤的公式或其他缺陷。它還應包括詳細的CAPA計劃，以解決指出的缺陷并防止其再次發生。

對缺乏足夠的控制權限以防止篡改和刪除并在有效期內在美國上市的原料藥的所有試驗數據和批記錄進行回顧性審查和風險評估。如果您基于此評估得出OOS結果，請解釋您的行動計劃，例如通知客戶和/或發起召回。

對您的整個系統進行全面獨立的評估，以調查偏差、非典型事件、投訴、OOS結果和故障。您的CAPA應包括但不限于調查能力、根本原因分析、書面程序和質量部門監督方面的改進。

4.未能確保所有的檢測程序在科學上是合理和適當的，以確保你的中間體和原料藥符合既定的質量標準。

您用于確定甲狀腺微生物特性的測試方法USP API在發布前存在以下缺陷：

無論購買的還是內部的培養基，其促生長研究都沒有記錄或實施。

未建立或記錄方法適用性和驗證。

在您的回復中，您承諾回顧微生物結果，完成風險評估，并驗證您的微生物檢測方法。

你的反應是不充分的，因為你沒有提供一個時間表和臨時措施，直到你提議的行動完成。此外，您進行回顧性審查的計劃僅包括過去18個月的批次，但標簽上顯示有24個月的復驗期。我們認可您“根據ICH Q7和現行USP”實施該方法的決定，但您的回復并未承諾進行生長促進研究并記錄API測試期間使用的所有后續培養基批次。

針對這封信，請提供以下內容：

在CAPA會議結束之前，你們的響應承諾和臨時措施的實施時間表。

每種原料藥產品的適當的微生物批簽發質量標準(即有害微生物的總計數、生物負荷鑒定)。

用于分析每種藥物的所有微生物檢驗方法。

對檢驗結果進行匯總，并保留有效期內所有藥品批次的樣品。你應該測試每一批的微生物質量(檢測任何有害微生物的總計數和生物負荷鑒定)。如果測試結果在OOS，說明你將采取的糾正措施，包括通知客戶和發起召回。

5.你的質量部門未能履行職責，確保你的工廠生產的原料藥和中間體符合cGMP。

貴公司的質量部門(QU)未能履行日常QU職能，以確保充足的藥品生產和經營。例如，您的查詢未能：

建立并維護用于成品藥物檢測的第三方實驗室的適當評估程序，如脂肪分析、無機碘化物和殘留溶劑分析等。你的質量部門沒有確定或評估這些測試的合作實驗室。

確保為你工廠的員工提供cGMP培訓。

2017-2020年生產的原料藥年度產品回顧。

在你的回復中，你承諾為第三方供應商制定一個全面的計劃，對過去24個月進行回顧性風險評估，并制定一個評估和批準供應商的系統。

你的回答是不充分的，因為你沒有提供承諾的時間表。

對于這封信，請提供以下信息：

完成CAPAs的時間表。

全面的評估和補救計劃，以確保您的QU擁有有效運營的權限和資源。評估應包括但不限于：

確定公司使用的程序是否合理和適當。

在整個操作過程中提供QU監督，以評估是否符合正確操作。

在曲作出處置決定之前，對每批產品及相關資料進行一次完整的最終審查。

并監督和批準調查和履行所有其他曲的職責，以確保所有產品的鑒定，濃度，質量和純度。還應描述最高管理層如何支持質量保證和可靠運行，包括但不限于及時提供資源，以主動解決新出現的生產/質量問題，并確保持續控制。

CGMP顧問的建議

根據我們在貴公司確認的差異，我們強烈建議您聘請一位高級顧問來評估貴公司的運營，以幫助您達到cGMP的要求。您使用顧問并不能免除貴公司遵守cGMP的義務。貴公司的執行管理層仍然負責解決所有不足和系統缺陷，以確保持續符合cGMP。

其他API cGMP指南：

在確定原料藥的生產是否符合cGMP時，FDA將參考ICH Q7概述中的預期。有關cGMP生產的指南，請參見FDA的指南Q7《活性藥物成分良好生產規范指南》。

地址：

在多個地點重復缺陷

多個工廠重復缺陷

FDA引用了你們網絡中另一家工廠類似的cGMP偏差。這些工廠的一再失敗表明，對藥品生產的監督、管理和控制是不充分的。您的執行管理層仍然負責解決所有缺陷，并確保持續的cGMP合規性。您應該立即全面評估貴公司的全球生產運營，以確保生產的系統、流程和產品符合FDA的要求。

結論

這封信中引用的偏差并不是貴廠存在的所有偏差的清單。您應該負責調查和確定任何偏差的原因，并負責防止其再次發生或其他偏差。

及時糾正任何偏差。如果未能及時、充分地解決該問題，可能會導致監管或法律行動，包括但不限于查封和禁止，而不另行通知。未解決的偏差也可能阻止其他聯邦政府授予合同。

未能解決偏差也可能導致FDA停止發放出口證書。FDA可能會拒絕批準將貴公司列為制藥商的新申請或補充申請，直到您的所有偏差得到完全解決，并且我們確認貴公司符合cGMP。我們可能會再次檢查，以確認您已完成糾正措施來解決任何偏差。

這封信告知您我們的發現，并為您提供解決上述不足的機會。請在收到此信后的15個工作日內以書面形式回復本辦公室。請具體說明您為解決任何偏差并防止其再次發生而采取的措施。在回復這封信時，您可以提供更多的信息供我們考慮，因為我們將繼續評估您的活動和實踐。如果您不能在15個工作日內完成糾正措施，請說明您延遲的原因和您的完成時間表。