現(xiàn)階段，關(guān)于驅(qū)動基因陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線醫(yī)治，以PD-(L)1藥物為代表的免疫療法曾經(jīng)成為臨床醫(yī)治的基石。

免疫單藥、免疫+化療、雙免±化療、免疫+抗血管天生+化療……均正在分歧細分人群中取得國內(nèi)外權(quán)勢巨子指南的推舉。

正在海內(nèi)，繼O藥、K藥之后，卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、阿替利珠單抗的NSCLC一線適應癥也連續(xù)獲批，免疫治療取代化療成為尺度醫(yī)治，天然也便成了后來者應戰(zhàn)的工具。

起源：Front Oncol. 2021 Nov 25;11:757993.

日前，歐洲腫瘤內(nèi)迷信會免疫腫瘤學（ESMO-IO）大會上頒布了兩項晚期NSCLC一線醫(yī)治研討，成果一憂一喜。

憂的是，K藥+侖伐替尼（可樂組合）與K藥頭仇家III期LAEP-007研討的失利，晚期NSCLC繼KN598之后又錯失了一種潛伏改良患者生計的組合療法。

喜的是，羅氏TIGIT+PD-L1組合振奮人心的2期數(shù)據(jù)，讓人無比等候III期研討SKYSCRAPER-01的成果。繼KN189之后，新型免疫結(jié)合療法無望從頭界說NSCLC一線醫(yī)治的天花板嗎？

LEAP-007：可樂組合迎來III期研討初次敗北

既往，正在Ib/II期、開放標簽、單臂實驗（研討代號111/KEYNOTE-146，NCT02501096）中，K藥+侖伐替尼正在轉(zhuǎn)移性NSCLC患者（n=21）中顯現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性（ORR33%，中位PFS 5.9個月）跟可接管的安全性。

111/KEYNOTE-146研討中可樂組合正在分歧行列的療效數(shù)據(jù)（起源：Future oncology）

基于此，研究者啟動了一項隨機、雙盲III期LEAP-007研討，致力于進一步摸索PD-L1陽性（TPS≥1%）晚期NSCLC患者一線接管帕博利珠單抗±侖伐替尼醫(yī)治的臨床終局。

起源：ESMO-IO 2021，下同

研討計劃如上圖所示，入組既往未經(jīng)醫(yī)治的IV期NSCLC患者，PD-L1 TPS≥1%，ECOG PS 0/1，且無靶向EGFR、ROS1或ALK漸變?；颊咭?:1的比例隨機接管pembro 200 mg IV Q3W醫(yī)治35個周期+口服lenva20 mg/驲或安慰劑（pbo），直至疾病希望或毒性。

次要盡頭為自力檢查委員會（BICR）依據(jù)RECIST v1.1評價的無希望生存期（PFS）跟總生存期（OS）。

須要留神的是，此次頒布的成果是自力數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（DMC）正在第四次評價中停止的一次預先計劃的nonbinding futility analysis（有效剖析）。

有效剖析（futility analysis）與無效剖析（efficacy analysis）絕對應，正在大型臨床研討上十分遍及，是一種對中期臨床試驗數(shù)據(jù)的提早剖析，用于斷定正在研療法有無能夠到達預期的后果，它的作用在于防備公司投入大批資源跟工夫來停止終極有效的臨床試驗。

此次有效性剖析的結(jié)果表明，pembro+lenva結(jié)合醫(yī)治PD-L1TPS ≥1%的mNSCLC到達預期后果的可能性很小。是以，DMC發(fā)起中斷該研討，并終止lenva/pbo醫(yī)治，但患者可以繼承接管開放標簽的pembro單藥醫(yī)治達35個周期。

再去細看一下研討成果。停止2021年5月，合計入組623例患者?；€特點方面，中位歲數(shù)66歲；ECOG PS 1占比65.0%；兩組東亞人群跟PD-L1 TPS比例平衡。

中位隨訪工夫15.9個月時，結(jié)合醫(yī)治組和對照組的中位OS離別為14.1個月跟16.4個月，危險比為1.10（95%CI 0.87-1.39；P=0.79744），到達預先規(guī)定的OS有效尺度。

結(jié)合醫(yī)治組和對照組的中位PFS離別為6.6個月跟4.2個月，正在帕博利珠單抗根底上結(jié)合侖伐替尼降低疾病希望或殞命危險達22%（HR：0.78；95%CI：0.64-0.95；P=0.00624）。

亞組剖析顯現(xiàn)，即使是正在PD-L1 TPS≥50%的人群中，結(jié)合醫(yī)治組在PFS、OS均已顯現(xiàn)獲益。另外，更年青的患者人群（＜65）、非東亞人群跟ECOG PS 0患者好像有從結(jié)合醫(yī)治中PFS獲益的趨向，但OS剖析中未窺察到那一點。與OS比擬，組織學分型對PFS的影響更大，吸煙史對PFS的影響更小。

與對照組比擬，結(jié)合醫(yī)治組的客觀減緩率（ORR）更高（40.5% vs 27.7%），以此為價值，產(chǎn)生3-5級醫(yī)治相關(guān)不良事宜（AE）的比例也更下（57.9% vs 24.4%），兩組5級醫(yī)治相關(guān)AE的發(fā)生率離別為5.2%跟1.9%。

LEAP-007研討是可樂組合正在驗證性III期研討中的第一次敗北，也是一項“萬眾矚目但未能勝利”的臨床試驗。

ESMO-IO大會口頭報告的專家探討環(huán)節(jié)，來自美國Fox Chase癌癥中間的HOSSEIN BORGHAEI傳授默示，距離晚期NSCLC一線達到瓶頸期的論斷借為時過早，侖伐替尼+帕博利珠單抗+化療一線醫(yī)治晚期NSCLC的LEAP-006研討仍正在停止之中，咱們須要耐煩守候更多的數(shù)據(jù)。等候LEAP-006研討中的安全性顯示不會成為絆腳石，也等候?qū)嶒灲M的療效晉升幅度加倍顯著。

另一方面，HOSSEIN BORGHAEI傳授也尖利天指出，基于Ib/II期研討中小樣本量NSCLC行列（n=21）中展示的抗腫瘤活性（ORR33%，中位PFS5.9個月）促進III期臨床，LEAP-007研討本身便儲藏著極大的不確定性。

仍是那句老話，公道計劃的結(jié)合療法該當基于充足且堅固的II期數(shù)據(jù)。便那一點而言，有幾新型免疫組合療法經(jīng)得起工夫的磨練？咱們刮目相待。

CITISCAPE：羅氏TIGIT+PD-L1備受矚目

LEAP-007遺憾戰(zhàn)敗之際，人們將眼光投向了另一項令人振奮的II期研討CITYSCAPE的更新數(shù)據(jù)。CITYSCAPE研討次要評價tiragolumab+阿替利珠單抗（TIGIT+PD-L1）比照阿替利珠單抗一線醫(yī)治PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC的療效跟安全性差別。

結(jié)果顯示，顛末2.5年的中位隨訪期后，tiragolumab+阿替利珠單抗使動向醫(yī)治人群（ITT）人群的疾病希望或殞命危險降低了38%，兩組中位PFS離別為5.6 vs 3.9個月（HR=0.62，95% CI: 0.42-0.91）。

激動人心的是，正在PD-L1下抒發(fā)人群中預約的探索性剖析結(jié)果顯示，tiragolumab+阿替利珠單抗可使疾病希望或殞命危險降低71%，與對照組（4.1個月）比擬，實驗組的中位PFS長達16.6 個月（HR=0.29，95% CI：0.15-0.53）。要曉得，對照組但是阿替利珠單抗單藥醫(yī)治。這一數(shù)據(jù)，無望付與PD-L1 抒發(fā)形態(tài)臨床挑選更下的代價。

正在主要盡頭方面，tiragolumab+阿替利珠單抗也使ITT人群的OS失掉改良（23.2 vs 14.5個月，HR=0.69，95% CI: 0.44-1.07）。

正在針對PD-L1下抒發(fā)人群的預約探索性剖析中，tiragolumab+阿替利珠單抗組的OS也窺察到了存在臨床意義的顯著改良（未成熟 vs 12.8個月），估計可跨越30.3個月，HR更是低至0.23。然而，須要留心的是，這里阿替利珠單抗對照組的OS僅有12.8個月，若是拿其他研討中阿替利珠單抗正在PD-L1下抒發(fā)人群的OS數(shù)據(jù)作汗青對比，不免難免使人質(zhì)疑低至0.23的HR數(shù)值是不是值得相信，等候?qū)砀嗑唧w數(shù)據(jù)予以頒布。

安全性方面，tiragolumab+阿替利珠單抗耐受性優(yōu)越，與對照組藥物的3-4級醫(yī)治相關(guān)不良事宜的發(fā)生率類似（22.4% vs 25%），最罕見（≥5%）的全因不良反應包羅輸注不良反應、關(guān)節(jié)痛、皮膚干燥、疲憊、紅疹等。顛末更長時間隨訪，已發(fā)明新的安全性事宜。

整體上，CITYSCAPE研討的最新數(shù)據(jù)撐持正在更多瘤種跟更多人群中展開大型臨床試驗名目。本年1月5驲，tiragolumab+阿替利珠單抗取得FDA突破性療法資歷認定，用于PD-L1陽性、無EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC一線醫(yī)治。現(xiàn)階段，羅氏正在該人群中停止確證性III期SKYSCRAPER-01研討。

從研討代號儲藏的野心來看，CITYSCAPE借只是鄉(xiāng)村景觀，SKYSCRAPER則回升到了摩天輪的高度。等候“名”副其“真”，為晚期NSCLC帶來新的欣喜！