CAR-T療法在治療實體瘤方面尚未表現出顯著的療效，腫瘤浸潤不良，T細胞耗竭和腫瘤細胞抗原表達參差不齊是限制CAR-T細胞療效的常見原因。

近日，賓夕法尼亞大學Carl June和Andy J. Minn教授率領的團隊在頂尖科學雜志《細胞》上發表了他們的最新研究。科學家們給CAR-T細胞裝上了兩種新“武器”，其中，通過讓CAR-T細胞表達RN7SL1（一種身體中天然表達的RNA），可以激活機體自身的T細胞，殺傷CAR-T細胞無法識別的腫瘤細胞。

“通常CAR-T細胞在殺傷腫瘤時‘孤軍奮戰’。我們的研究顯示，給與正確的‘武器’，它們能夠激活機體自己的免疫系統，幫助它們對抗腫瘤細胞。”賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的Andy J. Minn教授說。

研究人員給CAR-T細胞裝上的第一個“武器”是名為RN7SL1的RNA。這種RNA來源于機體自己的細胞，但是通過CAR-T細胞遞送到腫瘤附近時，它們可以起到模擬病毒RNA的效果。像病毒感染一樣，它們會激活先天免疫細胞。這些先天免疫細胞隨后會激活身體中的T細胞，動員它們加入對腫瘤的攻擊。

給CAR-T細胞裝上的第二個“武器”是讓它們能夠表達外來抗原。這些抗原可以通過細胞外囊泡（EV）釋放并且與腫瘤細胞融合，就好像在腫瘤細胞表面“涂上”一層外來抗原，幫助體內的內源T細胞識別并且殺傷腫瘤細胞。

▲這一研究的圖示（圖片來源：參考資料[2]）

在小鼠模型中，實驗顯示，給CAR-T細胞添加這兩種“武器”能夠激活機體的免疫系統，即使輸入的CAR-T細胞本身不能識別所有腫瘤細胞，仍然能夠防止腫瘤復發。

此外，實驗結果顯示，RN7SL1還能夠改善CAR-T細胞本身的功能，表達RN7SL1的CAR-T細胞具有更好的持久性，更強的腫瘤浸潤性，對腫瘤的殺傷能力也維持更久。

“在使用CAR-T細胞的同時，增強內源性T細胞的功能并且抵消常見的免疫抑制機制能夠提供一個組合策略來改善實體瘤患者的應答。”這一研究的共同通訊作者，賓夕法尼亞大學細胞免疫療法中心主任Carl June博士說。

參考資料：

[1] Engineering CAR T cells to deliver endogenous RNA wakes solid tumors to respond to therapy. Retrieved September 3, 2021, from

[2] Johnson et al, (2021) The immunostimulatory RNA RN7SL1 enables CAR-T cells to enhance autonomous and endogenous immune function, Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2021.08.004

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