文 | 藥渡咨詢郭雷團(tuán)隊(duì)
自1975年雜交瘤技術(shù)誕生，直至1986年第一款抗體藥物OKT3誕生。自此以后的30多年，抗體藥逐漸成為醫(yī)藥領(lǐng)域中不可或缺的力量。最近三年中，在全球銷量Top10的單品排行中，抗體類藥物穩(wěn)穩(wěn)成為第一大品種（圖1）。
圖1 2017-2019年全球銷售Top10藥物名單
截止2020年4月30日，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了90款抗體新藥，其中2010年之后批準(zhǔn)了67款抗體新藥，18款抗體生物類似藥，在整個(gè)生物藥新藥中，抗體藥占據(jù)絕對(duì)主導(dǎo)（圖2）；在2010-2020年的同時(shí)期內(nèi)，歐盟審批了56款抗體新藥；中國(guó)共批準(zhǔn)9款新藥（其中5款進(jìn)口新藥，而且均為2017年之后批準(zhǔn)）和4款生物類似藥。
圖2 1993-2019年FDA批準(zhǔn)新藥數(shù)量
在2010-2020年期間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的抗體新藥中，僅有40%的藥物走的標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)流程；55%的抗體新藥則各顯神通，分別通過(guò)孤兒藥資格、突破性進(jìn)展、優(yōu)先審評(píng)、加快上市審批速度等方式加快了最終的審評(píng)速度；另有三個(gè)財(cái)大氣粗的玩家使用了優(yōu)先審評(píng)券，分別是：Ravulizumab、Guselkumab和Alirocumab（圖3）。
八卦小貼士
2015年，賽諾菲為了在PCSK-9這個(gè)靶點(diǎn)上取得對(duì)Amgen的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，把6750萬(wàn)美元買來(lái)的優(yōu)先審評(píng)券用到了Alirocumab上，最終如愿縮短了4個(gè)月的審評(píng)時(shí)間，反超Amgen的Evolocumab一個(gè)月提前上市。在2014年賽諾菲拍出優(yōu)先審評(píng)券之后，Amgen就對(duì)賽諾菲發(fā)起了專利侵權(quán)訴訟，這場(chǎng)曠日持久的訴訟中賽諾菲一敗再敗，退出日本市場(chǎng)已成定局。
圖3 2010-2020 FDA不同審評(píng)途徑藥物分布
為何藥企熱衷于爭(zhēng)取優(yōu)先審評(píng)資格、孤兒藥資格甚至使用優(yōu)先審評(píng)券呢？且看圖4數(shù)據(jù)：在2010-2020年期間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的80個(gè)抗體藥物中（包括抗體生物類似藥），獲得優(yōu)先審評(píng)資格的抗體藥物平均審評(píng)時(shí)間為191.2天；使用優(yōu)先審評(píng)券，平均審評(píng)時(shí)間在222天左右，和法規(guī)里面8個(gè)月審評(píng)時(shí)間相符；按部就班的走標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)的老實(shí)人平均耗時(shí)361.9天；孤兒藥有《孤兒藥法案》支持，在現(xiàn)實(shí)中，獲得孤兒藥資格的藥物大多會(huì)集齊優(yōu)先審評(píng)、突破性療法或者快速審評(píng)中的某個(gè)優(yōu)先資格，因此平均審評(píng)時(shí)間為221.5天，比標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)的12個(gè)月時(shí)間有了極大的減少。
小貼士
FDA開(kāi)辟的藥物審批四大加速程序：快速通道（Fast Track）、加速審批（Accelerated Approval）、優(yōu)先審評(píng)（Priority Review）和突破性療法（Breakthrough Therapy）；其中優(yōu)先審評(píng)明確規(guī)定：FDA在收到申請(qǐng)60天內(nèi)給予答復(fù)，并于6個(gè)月內(nèi)完成審評(píng)。
歐盟審評(píng)比較中庸，沒(méi)有FDA那么多的花樣，所以最終的抗體藥物平均審評(píng)時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于FDA（408.8 VS. 319.8 Day）。在統(tǒng)計(jì)的4個(gè)被授予孤兒藥資格的抗體藥物，平均審評(píng)時(shí)間為243天，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)的432.7天。
把視線拉到國(guó)內(nèi)，2010年之后國(guó)內(nèi)共批準(zhǔn)上市四款本土企業(yè)研發(fā)的抗體新藥，而且均在2018年之后。值得注意的是這四款藥物均為PD-1單抗，也全部拿到了優(yōu)先審評(píng)資格，最終平均審評(píng)時(shí)間為351.5天。盡管看起來(lái)拿到優(yōu)先審評(píng)資格，耗時(shí)也遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于FDA，但是考慮到，信達(dá)申報(bào)、撤回、在申報(bào)的周折，恒瑞因?yàn)槲⑿⊙芰龅姆磸?fù)溝通，不走尋常路的替雷利珠單抗，其實(shí)這個(gè)成果已經(jīng)很多不錯(cuò)了，值得給中國(guó)CDE點(diǎn)贊！
在抗體生物類似藥審評(píng)方面，F(xiàn)DA、歐盟和中國(guó)平均耗時(shí)分別為434.2、447.5和388.3天。中國(guó)和FDA在審評(píng)時(shí)間上已經(jīng)沒(méi)有太大差異，但是耗時(shí)又高于歐盟。在這個(gè)領(lǐng)域， FDA審評(píng)中抗體新藥快于生物類似藥，歐盟和FDA有完全相反的表現(xiàn)。
小貼士關(guān)于中國(guó)的優(yōu)先審評(píng)制度
為了加強(qiáng)藥品注冊(cè)管理，加快具有臨床價(jià)值的新藥的研發(fā)上市，優(yōu)先審評(píng)是在國(guó)務(wù)院2015年8月《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》和前國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA) 2017年12月《關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》的指導(dǎo)下設(shè)立。對(duì)于被納入優(yōu)先審評(píng)的品種，藥政管理部門(mén)將優(yōu)先審評(píng)和核查資源，審批時(shí)限預(yù)計(jì)將被縮短。
圖4 20102020 中國(guó)、歐盟和FDA抗體藥物平均審評(píng)時(shí)間（天）
在2010-2020年間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的21個(gè)抗腫瘤抗體新藥中有18個(gè)獲得孤兒藥、突破性療法或者優(yōu)先審評(píng)資格；在已統(tǒng)計(jì)的15個(gè)自身免疫病領(lǐng)域抗體藥物中，有13個(gè)最終是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)完成的上市審評(píng)。所以當(dāng)時(shí)被寄予厚望的CGRP（主要適應(yīng)癥為偏頭痛）和PCSK-9靶點(diǎn)的六款抗體新藥也只能穩(wěn)穩(wěn)當(dāng)當(dāng)?shù)淖邩?biāo)準(zhǔn)審評(píng)，所以就有了上文的賽諾菲一怒為紅顏，大手筆拍出了優(yōu)先審評(píng)券。
中國(guó)CDE在抗體藥審評(píng)上已經(jīng)取得了很大進(jìn)步，本著取長(zhǎng)補(bǔ)短的態(tài)度。在抗體生物類似藥的審評(píng)上，我們可以繼續(xù)向歐盟看齊；在新藥的審批上，我們也應(yīng)該可以集齊FDA審評(píng)中的四大加速程序。如此一來(lái)，中國(guó)老百姓將會(huì)更快的用到新藥，也能更快用到便宜的生物類似藥。