引言
2017年9月14日，美國FDA加速批準(zhǔn)Bayer Healthcare Pharmaceuticals的Aliqopa (Copanlisib)上市，用于治療罹患復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤，且已經(jīng)接受了至少兩次系統(tǒng)療法的成人患者，這也是美國FDA今年批準(zhǔn)的第10款抗癌新藥。Copanlisib是一款有望為濾泡性淋巴瘤患者帶來改變的新藥。作為一款PI3K抑制劑，它能抑制PI3K-α和PI3K-δ兩種激酶亞型。這款新藥的療效在一項(xiàng)單臂的臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)招募了104名患者，他們都已經(jīng)接受了至少兩次治療，但病情依然出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。在試驗(yàn)中，接受Copanlisib治療的患者其客觀緩解率達(dá)到了59%，為患者的生活帶來了顯著改善?；谶@項(xiàng)臨床試驗(yàn)的出色數(shù)據(jù)，美國FDA曾授予這款新藥優(yōu)先審評資格。
Schematic diagram of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway and relevant PI3K inhibitors
PI3K信號(hào)通路簡介
PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路在細(xì)胞的生長、分化、凋亡等方面都發(fā)揮著重要作用，其中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的很多成員分子，都是癌癥、免疫及控制血栓形成等過程中的關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)。當(dāng)人體中該信號(hào)通路被異常激活時(shí)，往往會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。靶向于PI3K信號(hào)通路中關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的不同類型的抑制劑目前正處于各自不同的臨床研究階段，用以治療人體惡性腫瘤。
PI3K本身具有絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分為3類，其結(jié)構(gòu)與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K，此類PI3K為異源二聚體，由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基和一個(gè)催化亞基組成。調(diào)節(jié)亞基含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，與含有相應(yīng)結(jié)合位點(diǎn)的靶蛋白相作用。該亞基通常稱為p85，參考于第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的亞型(isotype)。催化亞基有4種，即p110α，β，δ，γ，而δ，γ僅限于白細(xì)胞，其余則廣泛分布于各種細(xì)胞中，由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110構(gòu)成。
PI3K信號(hào)通路通常會(huì)被細(xì)胞表面的受體所激活，如受體酪氨酸激酶、GPCR以及一些癌基因，如RAS等?；罨蟮膒110亞基催化PIP2向PIP3轉(zhuǎn)化，并激活A(yù)kt活性。Akt則會(huì)進(jìn)一步將信號(hào)傳遞至下游分子，如mTORC1、GSK3以及BCL-2等來調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞生理學(xué)過程。mTORC2則通過473位Ser的磷酸化來活化Akt分子。與此相反，PTEN則能夠?qū)IP3去磷酸化成為PIP2。PI3K分子下游信號(hào)通路傳遞較為復(fù)雜，包含了一些反饋循環(huán)。I類PI3K的四種催化異構(gòu)體中的每一種都優(yōu)先調(diào)節(jié)特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及腫瘤細(xì)胞的存活，這取決于惡性腫瘤的類型及其所發(fā)生的基因或表觀遺傳學(xué)改變。例如，p110α對于PIK3CA突變或癌基因RAS及受體酪氨酸激酶所驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞的生長至關(guān)重要；p110β則會(huì)介導(dǎo)PTEN缺失型的腫瘤發(fā)生；而p110δ則在白細(xì)胞中高表達(dá)，從而使其成為治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的理想靶點(diǎn)。
靶向PI3K信號(hào)通路的抗腫瘤藥物研發(fā)現(xiàn)狀
第一代PI3K信號(hào)通路抑制劑包括Wortmannin及LY294002，兩者在體外對PI3K分子的IC50值分別為1nM及1.4μM。然而在體內(nèi)試驗(yàn)中，兩者都表現(xiàn)出較差的藥代動(dòng)力學(xué)特征及顯著的毒性，從而限制了他們在藥物治療領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。盡管存在上述限制性因素，圍繞兩者開展的臨床前研究闡明了PI3K信號(hào)通路在腫瘤中的重要性，并促使研究人員發(fā)現(xiàn)具有更好耐受性、藥效、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的新型PI3K抑制劑。
最早獲批的靶向于PI3K/mTOR信號(hào)通路的抗腫瘤藥物為雷帕霉素類似物Temsirolimus及Everolimus，均為mTORC1的變構(gòu)抑制劑；其中前者獲批適應(yīng)癥為晚期腎細(xì)胞癌，而后者獲批適應(yīng)癥則包括晚期乳腺癌、晚期腎細(xì)胞癌、晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤在內(nèi)的多種癌癥。目前大量靶向于PI3K信號(hào)通路的候選藥物正處于不同的臨床研究階段。根據(jù)作用機(jī)制的不同，可將它們分為三大類別，分別是：廣譜型PI3K抑制劑，可作用于I類PI3K的四種亞型；亞型特異性PI3K抑制劑以及可作用于PI3K及mTOR的雙靶點(diǎn)型抑制劑，如下表所示。
廣譜型PI3K抑制劑類藥物
Copanlisib (BAY80–6946)
Copanlisib由拜耳研發(fā)，于2017年9月14日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，由拜耳上市銷售，商品名為Aliqopa。Copanlisib是磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑，主要針對惡性B細(xì)胞中表達(dá)的PI3K-α和PI3K-δ兩種亞型有很好的抑制活性。BAY80-6946是一種ATP競爭性的選擇性I型PI3激酶抑制劑，作用于PI3Kα，PI3Kδ，PI3Kβ和PI3Kγ，IC50分別為0.5，0.7，3.7和6.4nM；作用于mTOR，IC50為45nM。其用于治療罹患復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤，且已經(jīng)接受了至少兩次系統(tǒng)療法的成人患者。這款新藥的療效在一項(xiàng)單臂的臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)招募了104名患者，他們都已經(jīng)接受了至少兩次治療，但病情依然出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。在試驗(yàn)中，接受Copanlisib治療的患者其客觀緩解率達(dá)到了59%，為患者的生活帶來了顯著改善?；谶@項(xiàng)臨床試驗(yàn)的出色數(shù)據(jù)，美國FDA曾授予這款新藥優(yōu)先審評資格。
Pictilisib (GDC-0941)
該化合物由Piramed (2008年被羅氏收購)研發(fā)，2005年授權(quán)給基因泰克。GDC-0941 是一種有效的PI3Kα/δ抑制劑，IC50值為3nM；對p110β和p110γ具有適度的選擇性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Pictilisib能夠在150mg/kg的口服劑量下，對動(dòng)物體內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤以及卵巢瘤生長分別有98%和80%的抑制作用。一期臨床研究表明，Pictilisib能夠安全地使用，因其具有與劑量成正比的藥代動(dòng)力學(xué)特性，在靶藥物動(dòng)力學(xué)活性不小于100mg的劑量以及具有抗腫瘤活性。Pictilisib曾處于臨床二期，用于治療乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。但該項(xiàng)研究已被終止。
Taselisib (GDC-0032)
Taselisib是羅氏集團(tuán)及其下屬公司Genentech和Chugai研發(fā)，目前治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的三期臨床研究均在進(jìn)行中。GDC-0032是一種有效的PI3K抑制劑，能夠抑制PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kγ的活性，IC50 值分別為0.29nM，0.91nM，0.97nM。
Buparlisib (BKM120)
Buparlisib由諾華研發(fā)，曾處于臨床三期，但該研究已被終止，曾用于治療正處于治療絕經(jīng)后雌激素受體陽性，人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。同時(shí)，該公司也在進(jìn)行治療濾泡性淋巴瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、前列腺癌、彌散大B細(xì)胞淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、骨髓纖維化、晚期子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤、膀胱癌、胰腺癌和惡性膠質(zhì)瘤的二期臨床研究。該化合物是一種 pan-class I PI3K抑制劑，作用于p110α/β/δ/γ，IC50分別為52nM / 166nM / 116nM / 262nM。
Pilaralisib (XL147，SAR245408)
Pilaralisib曾處于臨床二期，用于治療乳腺癌、淋巴瘤和實(shí)體腫瘤。目前無最新研究進(jìn)展公布。該化合物最初由Exelixis研發(fā)，2009年將治療實(shí)體瘤方面的權(quán)利授權(quán)給賽諾菲。XL147 (SAR245408；Pilaralisib)是口服生物相容性的PI3K抑制劑，對PI3Kα，β，δ和γ的IC50分別為39nM，383nM，36nM和23nM。
Sonolisib (PX-866)
Sonolisib處于臨床二期，用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移性前列腺癌(CRPC)。該化合物用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和頭頸癌的研究，處于臨床一期和二期。目前無最新研究進(jìn)展公布。
ZSTK474
Sonolisib處于臨床二期，用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移性前列腺癌(CRPC)。該化合物用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和頭頸癌的研究，處于臨床一期和二期。目前無最新研究進(jìn)展公布。ZSTK474抑制I型PI3K亞型，在無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為37nM，對PI3Kδ作用最顯著。
亞型特異性PI3K抑制劑
選擇性抑制特定的PI3K亞型可使治療劑量的藥物無脫靶毒性的風(fēng)險(xiǎn)。Gilead公司的Idelalisib是一款獲批的PI3K亞型特異性抑制劑，獲得美國FDA及歐洲EMA批準(zhǔn)上市用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。另一方面，該類藥物靶點(diǎn)的亞型特異性使其治療譜系較為狹窄，因而需要通過生物標(biāo)志物等來確認(rèn)患者對該藥物的敏感性及耐受性等指標(biāo)。
Idelalisib (CAL-101，GS-1101)
艾德拉尼由吉利德科學(xué)(Gilead Sciences)研發(fā)，于2014年7月23日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，之后于2014年9月18日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，由吉利德上市銷售，商品名為Zydelig。艾德拉尼是PI3Kδ激酶抑制劑，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖。該藥用于治療復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、復(fù)發(fā)性濾泡B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和復(fù)發(fā)性小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)。FDA對后兩個(gè)適應(yīng)癥是加速批準(zhǔn)，且患者之前都至少接受過兩次全身治療。FDA批準(zhǔn)Idelalisib和利妥昔單抗復(fù)方治療CLL是基于一個(gè)積極的國際、多中心、隨機(jī)和安慰劑對照的三期臨床實(shí)驗(yàn)(Study 116)結(jié)果。Idelalisib單藥的加速批準(zhǔn)是基于一個(gè)單臂、多中心、開放標(biāo)簽的積極二期臨床結(jié)果。CAL-101是一種有效的選擇性的p110δ抑制劑，IC50為2.5nM，比作用于其他I類PI3K酶(抑制p110α，p110β和p110γ；IC50分別為820，565和89nM)選擇性高40到300倍。
Alpelisib (BYL719)
Alpelisib由諾華研發(fā)，處在臨床三期，研究治療乳腺癌。Alpelisib用于治療非小細(xì)胞肺癌的研究處于臨床二期，用于治療大腸癌、頭頸部癌、多發(fā)性骨髓瘤、食管癌和實(shí)體瘤的研究處于臨床一期和二期，用于治療胃癌、胃腸道間質(zhì)瘤、胰腺癌和葡萄膜黑色素瘤的研究處于臨床一期。 Alpelisib (BYL719)是一種有效的選擇性PI3Kα抑制劑，在無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為5nM，對PI3Kβ/γ/δ具有極弱的作用。
AMG319
AMG-319由安進(jìn)公司研發(fā)，處于臨床二期，用于治療頭頸癌。該化合物用于治療白血病的研究處于臨床一期。AMG319是一種有效的選擇性PI3Kδ抑制劑，IC50為18nM，選擇性比作用于其他PI3Ks高47倍多。
CH5132799
CH-5132799由中外制藥研發(fā)，處于臨床一期，用于治療實(shí)體瘤。CH5132799抑制I型PI3Ks，尤其是PI3Kα，IC50為14nM；對PI3Kβδγ作用效果稍弱，對PIK3CA突變型細(xì)胞系敏感。
MLN1117 (INK1117)
MLN-1117由Intellikine公司原研，而該公司于2011年被武田收購。目前該化合物已進(jìn)入臨床一期和二期，單獨(dú)用藥或與多烯紫杉醇聯(lián)合治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。治療實(shí)體瘤的臨床一期試驗(yàn)也在進(jìn)行中。Serabelisib (INK-1117，MLN-1117，TAK-117)是一種有效的、選擇性的，可用于口服的PI3Kα抑制劑，IC50為21nM。對PI3Kα的選擇性比對其他I類PI3K家族成員高100倍以上。
GSK2636771
GSK-2636771由葛蘭素史克研發(fā)，處于臨床二期，用于治療晚期實(shí)體瘤。該化合物與恩雜魯胺聯(lián)合用藥用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的研究，處于臨床一期。GSK2636771是一種有效的、選擇性的、可口服的PI3Kβ抑制劑，無PTEN的細(xì)胞株對其敏感。
AZD8186
AZD-8186由阿斯利康研發(fā)，目前處于臨床一期，用于治療晚期去勢抵抗前列腺癌(CRPC)，鱗狀非小細(xì)胞肺癌(sqNSCLC)，三陰性乳腺癌與PTEN 基因缺失患者的晚期實(shí)體瘤。AZD8186是一種有效的選擇性PI3Kβ和PI3Kδ抑制劑，IC50分別為4nM和12nM。
SAR260301
賽諾菲開發(fā)的一款治療實(shí)體瘤和淋巴瘤的藥物，該藥曾進(jìn)入臨床一期，于2015年被終止開發(fā)。
IPI-549
這一藥物是由Infinity Pharmaceuticals生產(chǎn)的，作用機(jī)理是阻斷抑制性細(xì)胞中的PI3 kinase-gamma (PI3Kγ)分子。相關(guān)研究發(fā)表于2016年的Nature雜志，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阻斷這一分子改變了這類免疫抑制性細(xì)胞的平衡，促進(jìn)了抗腫瘤免疫的激活。IPI-549顯著改善了擁有高濃度TAMCs的腫瘤對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的響應(yīng)。當(dāng)單獨(dú)用檢查點(diǎn)抑制劑治療攜帶抑制性腫瘤的小鼠時(shí)，只有20%的小鼠達(dá)到了完全緩解；但當(dāng)聯(lián)合IPI-549與檢查點(diǎn)抑制劑治療時(shí)，有80%的小鼠達(dá)到了完全緩解。有效抑制劑，選擇性是對其他脂質(zhì)和蛋白激酶的100倍以上。生化IC50為16nM。
作用于PI3K及mTOR的雙靶點(diǎn)型抑制劑
Dactolisib (NVP-BEZ235)
Dactolisib由諾華開發(fā)，膀胱癌和胰腺癌的研究處于二期臨床試驗(yàn)。與此同時(shí)，諾華還開展了多個(gè)一期和二期臨床，研究治療晚期乳腺癌，腎細(xì)胞癌，實(shí)體瘤和前列腺癌。
NVP-BGT226
BGT-226由諾華公司研發(fā)，曾處于臨床一/二期，用于治療晚期實(shí)體腫瘤，但該項(xiàng)研究已被終止。NVP-BGT226 (BGT226)是PI3K I型抑制劑，對PI3Kα/β/γ的IC50分別為4nM / 63nM / 38nM。
Omipalisib (GSK2126458，GSK458)
Omipalisib目前處在臨床一期研究階段，用于治療特發(fā)性肺纖維化，實(shí)體瘤和淋巴瘤。GSK2126458是一種高選擇性，有效的PI3K抑制劑，抑制p110α/β/δ/γ，mTORC1/2 的活性，Ki值分別為0.019nM / 0.13nM / 0.024nM / 0.06nM和0.18nM / 0.3nM。
GSK1059615
GSK-615由葛蘭素史克研發(fā)，曾進(jìn)入臨床一期研究階段，用于治療實(shí)體瘤與淋巴瘤。2010年，該公司終止了此項(xiàng)臨床研究。GSK1059615是PI3Kα/β/δ/γ可逆的抑制劑，同時(shí)也抑制mTOR，IC50值分別為0.4nM / 0.6nM / 2nM / 5nM和12nM。
Voxtalisib (XL765，SAR245409)
Voxtalisib Hydrochloride處于臨床二期，作為單一療法或組合療法治療惡性腫瘤。該化合物最初由Exelixis研發(fā)，于2009年授權(quán)給賽諾菲-安萬特。Voxtalisib (SAR245409，XL765)是作用于mTOR/PI3K的雙重抑制劑，對p110γ作用最強(qiáng)，IC50為9nM；也可抑制DNA-PK和mTOR。
Apitolisib (GDC-0980)
Apitolisib由基因泰克研發(fā)，處于臨床二期，用于治療乳腺癌，前列腺癌，子宮內(nèi)膜癌與腎腫瘤。目前無最新研究進(jìn)展公布。該化合物用于治療非霍奇金淋巴瘤的研究，處于臨床一期。Apitolisib (GDC-0980，RG7422)是一種有效的I型PI3K抑制劑，作用于PI3Kα/β/δ/γ，無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為5nM / 27nM / 7nM / 14nM，也是mTOR抑制劑，無細(xì)胞試驗(yàn)中Ki為17nM，比作用于其他PIKK家族激酶選擇性高。
GDC-0084 (RG7666)
GDC-0084由Genentech (2009年被羅氏收購)研發(fā)，曾處于臨床一期，用于治療進(jìn)展性或復(fù)發(fā)性高分級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤。但該研究已被終止。GDC-0084是一種能透過血腦屏障的PI3K和mTOR的抑制劑。
VS-5584 (SB2343)
SB-2343是一種潛在的治療實(shí)體瘤、淋巴瘤和惡性間皮瘤的藥物，目前處于一期臨床。作為惡性間皮瘤的潛在藥物，美國FDA和歐盟EMA先后授予了它孤兒藥認(rèn)定。VS-5584 (SB2343)是PI3K/mTOR雙重抑制劑，對mTOR和PI3Kα/β/δ/γ的IC50分別為3.4nM和2.6-21nM。
PF-04691502
PF-04691502由輝瑞公司研發(fā)，處于臨床二期，用于治療乳腺癌。但該項(xiàng)研究已被終止。PF-04691502是一種有效的選擇性的PI3K和mTOR抑制劑。PF-04691502抑制人和鼠PI3Kα，Ki分別為1.8和1.2nM，抑制人PI3K亞型β，δ和γ，Ki分別為2.1，1.6和1.9nM，抑制人mTOR，Ki為16nM。
Gedatolisib (PF-05212384，PKI-587)
Gedatolisib由輝瑞研發(fā)，處于臨床三期，用于治療急性骨髓性白血病。該化合物用于治療實(shí)體瘤的研究處于臨床一期。Gedatolisib (PF-05212384，PKI-587)是一種高度有效的，雙重PI3Kα，PI3Kγ和mTOR抑制劑，無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為0.4nM，5.4nM和1.6nM。
PQR309
PQR-309處于臨床二期，用于治療淋巴瘤。該化合物用于治療乳腺癌的研究處于臨床一期和二期，用于治療實(shí)體瘤的研究處于臨床一期。它最初是由巴塞爾大學(xué)開發(fā)的，但是現(xiàn)在PIQUR Therapeutics獲得此產(chǎn)品的全球獨(dú)家授權(quán)。PQR309是一種PI3K抑制劑，抑制PKB和S6磷酸化。
縮略詞表：
NHL：Non-Hodgkin’s lymphoma
CLL：chronic lymphocytic leukemia
AML：acute myeloid leukemia
MM：multiple myeloma
NSCLC：non-small cell lung cancer
SCLC：small cell lung cancer
GBM：glioblastoma
GIST：gastrointestinal stromal tumor
HN：head and neck cancer
RCC：renal cell cancer
ESCC：esophageal squamous cell carcinoma
參考文獻(xiàn)：
1.
2.Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway inhibitors in solid tumors: From laboratory topatients. Cancer Treat Rev. 2017 Sep；59:93-101. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.07.005.
3.Recentadvances in the use of PI3K inhibitors for glioblastoma multiforme: currentpreclinical and clinical development. Mol Cancer. 2017；16 (1):100. doi: 10.1186/s12943-017-0670-3.
4.藥渡數(shù)據(jù)。
聲明：