剛剛結束的ADA年會上公布了一些重要糖尿病藥物的晚期臨床試驗結果，諾和諾德的口服索瑪魯肽看來要成為糖尿病領域的巨無霸。在PIONEER2試驗中一日一次口服索瑪在HbA1C和體重下降兩個主要指標擊敗禮來的SGLT2抑制劑Jardiance。在PIONEER4中一日一次口服索瑪與自己一日一次注射的利拉魯肽比顯示非劣效性。此前索瑪也曾在三期臨床擊敗過默沙東的DPP4抑制劑Januvia,這個產品今年三月提交了上市申請、因獲得優先審批資格有望在本季度上市。主要競爭對手禮來的一周一次注射GLP激動劑Trulicity雖然在大型試驗REWIND降低12%心血管疾病風險，但因低于投資者的20%期望值、而且收益主要來自中風所以不被看好。另一個重要產品GIL/GLP雙激動劑tirzepatide在高劑量雖然療效很好但副作用較大，似乎也難以撼動索瑪的老大位置。索瑪的預計峰值銷售為50億美元。

藥源解析

雖然今年的ASCO被認為是小年、但和ADA比還是新機理要多很多，主要原因是糖尿病一是藥物很多、二是要顯示優勢投入太大。僅僅安全降糖已經不夠，還要有體重、心血管、甚至其它收益才能令投資者興奮。我走馬觀花地掃了一眼ADA主要進展實在沒有太令人激動人心的新東西。CD3抗體teplizumab在高危人群延遲2年一型糖尿病發病是個意外進展、但也招來不少質疑，GLP領域的爭奪是主要關注點之一。

GLP是一個相對古老的靶點，首創藥物Byetta在2005年就已經上市，過去15年的群毆主要是圍繞優化降糖、減肥兩個主要療效和使用方便性。Byetta要一天注射兩次，后來諾和諾德開發了一天注射一次的利拉魯肽，并獲得降糖、減肥雙標簽，成為歷史上第一個針劑減肥藥物。后來AZN、禮來、葛蘭素先后開發了一周一次的Bydureon、Trulicity、和Tanzeum，尤其是Trulicity來勢兇猛，快速蠶食了Victoza的地盤。Tanzeum見形勢不妙提前撤市。索瑪雖然動作不是最敏捷但現在看療效更好，注射版（商品名Ozempic）前年在頭對頭試驗中在降糖、減肥兩個指標擊敗Trulicity。Ozempic在CV試驗中降低26%CV風險，口服版索瑪也降低21%的CV風險，這在數字上都優于剛剛公布Trulicity的12%。口服多肽藥物一直是個技術障礙，索馬使用一種叫做SNAC的輔料提高局部pH值以避免降解，有望成為首個口服GLP藥物。

禮來的一個主要應對策略是其GIP/GLP雙激動劑tirzepatide。GIP和GLP都是胃腸分泌促進胰島素分泌的激素，即所謂的胃腸分泌胰島素（Incretin）。但糖尿病患者產生對GIP耐受，所以單方GIP激動劑降糖效果不大。去年tirzepatide在一個二期臨床顯示降糖和減肥的高活性，高劑量組（15毫克）HbA1C下降2.4%、體重下降11.3公斤，但這個劑量的副作用很大、12周退組率高達32%。不過這個劑量的療效太誘人了，所以禮來希望能用滴定給藥（從低劑量開始逐漸增加劑量）來減少副作用。昨天公布的這個二期臨床使用兩個不同節奏的增加劑量辦法，令退組率降低到4%以下。但遺憾的是療效似乎也因此下降，HbA1c下降在2%左右、體重下降在5.5公斤左右。Tirzepatide的三期臨床將使用另外一個滴定計劃，能否找到療效/副作用的更好窗口有待觀察。當然禮來也在開發稍低劑量（10毫克），這可能將是商業上最可行的劑量。

當然索瑪也有胃腸不良反應問題，PIONEER7試驗退出率為9%。索瑪口服生物利用度很低，估計在1-2%左右，所以成本高于注射版。另外索瑪需空腹6小時服用、用藥后還要空腹半小時，雖然比注射強但也是個不方便因素。即便有這些不利因素現在看其它GLP藥物難以撼動口服索瑪的領導地位。至于同樣是GLP為何索瑪最后全面勝出不好解釋，可能是諾和諾德優化地更耐心、也可能是運氣。引入GIP功能理論上療效可能有較大改善，但多數藥物不僅要看療效、更要看治療窗口。以副作用換療效只有晚期腫瘤這樣最致命的疾病才可行，糖尿病這樣有十幾類藥物的疾病對安全性要求要高得多。