改良型新藥的研發是當前未滿足臨床需求的一個重要方向，CFDA去年也單獨把2類新藥歸為改良型新藥。筆者檢索透皮給藥系統(Transdermal drug delivery system， TDDS)領域的新藥研發企業時，跟重磅藥物一樣，還是難以發現國內藥企的身影。本文盤點的10家研發企業基本來自美日歐國家，其開發產品涉及的疾病領域主要是疼痛、關節炎癥、激素和CNS領域等，擁有各自的核心技術，大多數為適用于小分子的透皮貼劑，也有噴霧、凝膠、微針等劑型。
圖1. 透皮給藥系統機理
Hisamitsu Pharmaceutical (日本)
2017年是日本Hisamitsu制藥(久光制藥)成立170周年，Hisamitsu制藥主要研發基于透皮給藥系統(TDDS)的藥品，其OTC止痛產品撒隆巴斯(Salonpas)已風靡全球。Hisamitsu制藥擁有TDDS領域的發明專利100余篇，主要技術包括DermaLight技術，TransDermaSal 技術等。在新藥研發和改良型藥物研發方面，Hisamitsu的部分上市及在研改良型產品如下表1所示，其中酮洛芬(Ketoprofen)透皮凝膠貼劑在2016年的銷售額為6560萬美元。
Noven Pharmaceutical(美國)
Hisamitsu制藥于2009年8月以4.28億美元收購美國弗羅里達州的專業經營女性用荷爾蒙藥物的Noven制藥公司，以擴大在美國的研發渠道。在新藥研發和改良型藥物研發方面，Noven的部分上市及在研改良型產品如下表2所示，這些藥物全為小分子，暫無中國研發狀態。
Lohmann Therapie-Systeme(德國)
Lohmann Therapie-Systeme(LTS)成立于1984年，是一家專注于藥物傳遞系統服務公司，LTS公司開發并生產了近一半FDA批準的透皮給藥系統，已發展成透皮治療系統和口腔薄膜市場的領導者。LTS還開發創新透皮系統，例如無痛注射和微針系統，對大小分子例如疫苗等的透皮給藥開發和生產均有豐富經驗，公開該領域相關專利100余篇。作為制藥行業的B2B合作伙伴，LTS不銷售任何自有品牌的產品，只專注于開發新的創新給藥系統的專業知識，專門研究現有藥物和新藥的透皮應用。LTS收購CRS臨床研究服務安德納赫有限公司(Clinical Research Services Andernach GmbH)后，LTS在藥物開發的所有階段均提供解決方案：從可行性評估、新配方研發、臨床試驗、生產和包裝。
Teikoku Seiyaku(日本)
Teikoku Seiyaku(帝國制藥)成立于1918年，Teikoku Seiyaku是日本最大的外用貼劑生產廠商，年產膏體18000噸，換算10cm×14cm貼劑的話，約有12億貼。Teikoku Seiyaku透皮貼劑的相關專利已公開近80篇，最先成功開發了溫型巴布膏-透皮吸收型消炎止痛水溶性貼劑。Teikoku Seiyaku美國子公司Teikoku Pharma USA于1997年在硅谷成立，是一個研發/信息情報中心，且擁有美國FDA認證的工廠。利多卡因巴布膏在1999年被美國首次批準用于治療帶狀皰疹神經痛。相關在研產品如下表3和表4所示。
NAL Pharma(香港)
NAL制藥是一家總部位于香港的私營公司，與國際藥物研發實驗室和位于亞洲及歐洲的生產伙伴緊密合作，致力于加快產品開發。NAL制藥利用受專利保護的藥物傳輸系統技術來開發新劑型及藥物傳輸系統，包括Bio-D3透皮吸收貼片藥物傳輸系統技術。新一代Bio-D3透皮貼片包括水凝膠水基貼片、骨架型溶劑基貼片、合成橡膠基貼片等。下表5的產品均應用了Bio-D3 technology技術。
Zosano Pharma(美國)
Zosano Pharma創立于2006年，是美國加州的一家臨床階段的生物制藥研發公司，通過透皮給藥系統使某些藥物快速起效，產品為微針皮膚貼片，其擁有的Macroflux technology技術可透皮傳遞治療蛋白和疫苗。當前其大部分產品處于發現/臨床研究階段。例如，偏頭痛治療藥物(M207)是佐米曲坦(Zolmitriptan)的新型配方，通過公司專有的透皮給藥系統進行治療，M207在偏頭痛周期中能以更安全和簡便的方式快速緩解偏頭痛癥狀。
NeuroDerm(以色列)
NeuroDerm是一家位于以色列的專注于中樞神經系統疾病(帕金森病)的經皮治療方法，NeuroDerm研發的技術為現有藥物提供了新的治療途徑，克服了存在的缺陷并提高了臨床療效，這將對患者的生活的改善具有顯著的臨床意義。NeuroDerm是首個使用液體左旋多巴/卡比多巴(LD/CD)治療帕金森病，能夠持續可控的皮下遞送該藥物，這一方法克服了左旋多巴的半衰期很短的缺陷。
Phosphagenics(澳大利亞)
Phosphagenics是一家以研究為基礎的生物技術公司，其自主研發的藥物輸送系統為TPM(Targeted Penetration Matrix)，通過不斷完善此技術平臺，Phosphagenics開發出了其他公司暫時不夠開發的新穎且差異化的產品，例如，因為TPM是由維生素E制成的，所以能夠舒緩皮膚并減輕由輸送藥物引起的刺激。其產品從臨床前研究轉移到臨床開發，下表均是通過TPM平臺開發的產品。
Corium International(美國)
Corium International是一家領先的透皮保健產品公司，專注于CNS產品的開發，生產和商業化。Corium的透皮技術可以簡單，安全和高效地應用于小分子和大分子藥物來開發創新的產品。其主要產品多奈哌齊(Donepezil)是一種每周一使用次的透皮貼劑，用于治療輕度、中度和重度阿爾茨海默病患者。
MedRx(日本)
MedRx是世界上第一家利用離子液體技術(ionic liquid transdermal system，ILTS)進行透皮給藥的制藥公司，其核心技術ILTS允許具有弱吸收性和/或低溶解度的化合物適用于透皮制劑，擁有相關專利近20篇，另外其Nano-Sized Colloid Transdermal System (NCTS)技術也能對已有活性物質的效益大大提高。2009年，與Kaneka成立合資公司KM Transderm。2013年， MEDRx已經成功登陸東京證券交易所Mothers版(即Market of the high-growth and emerging stock，高增長和新興股票市場)。相關在研產品如下圖所示。
圖2. MedRx在透皮給藥領域的部分在研改良型產品
當然，還有許多公司也在透皮給藥領域有自己的核心產品或技術，如Amarin Technologies，Nitto Denko，JohnsonJohnson，Nuvo Pharmaceuticals，Endo International，Watson Laboratories，Nemaura，Acino等。國內制藥行業需提高相關研發水平，轉變目前以仿制藥為主的研發模式，尋求與國外先進機構、企業的合作，其中綠葉制藥在2016年7月以2.45億歐元收購Acino旗下透皮釋藥物業務。國內的藥企涉足透皮給藥領域的還包括羚銳制藥、亞寶藥業、華潤紫竹藥業等。透皮給藥的固有優勢、慢性病患者的增加、無痛給藥方式需求的增長和透皮給藥技術的進步，使該領域的市場有待進一步滲透，據Research and Markets預測，全球透皮給藥市場在2025年將超過900億美元，年均復合增長率約為11.6%。