原創(chuàng)： Mary

2015年3月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，首次明確了生物類似藥的定義，提出了生物類似藥研發(fā)和評價的基本原則，對生物類似藥的藥學(xué)、非臨床和臨床研究和評價等內(nèi)容提出了具體的要求。

生物類似藥，也被稱為生物仿制藥，是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。隨著原研生物藥專利到期及生物技術(shù)的不斷發(fā)展，以原研生物藥質(zhì)量、安全性和有效性為基礎(chǔ)的生物類似藥的研發(fā)，有助于提高生物藥的可及性和降低價格，滿足群眾用藥需求。

Part1中國生物類似藥的一片藍海

1、4款“國產(chǎn)”生物類似藥獲批，迎來突破性進展

2019年是中國生物類似藥的元年。在2月25日，NMPA批準了復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康）的上市，該藥是復(fù)宏漢霖旗下自主研發(fā)的首個單抗藥物，也是首個中國“國產(chǎn)”生物類似藥。之后，百奧泰生物研制的阿達木單抗注射液（商品名：格樂立）、海正藥業(yè)研制的阿達木單抗注射液（商品名：安健寧）和齊魯制藥研制的貝伐珠單抗注射液（商品名：安可達）均在2019年11月7日、12月6日、12月9日先后獲批上市。這也標志著中國在2019年在生物類似藥領(lǐng)域迎來了突破性的進展。

圖1. 漢利康、格樂立、安健寧、安可達的商品外觀

2、中國生物類似藥研發(fā)管線數(shù)量位居世界第一

從各國和地區(qū)的研發(fā)管線數(shù)量來看，中國大陸擁有391個生物類似藥，位居全球第一。印度（300個）和美國（262個）分別是榜眼和探花，緊隨其后的是韓國（147個）、俄羅斯（115個）、歐洲（80個）、中國臺灣（72個）、日本（68個）、瑞士（67個）、歐盟（64個）。中國的在研項目數(shù)量最多，可謂是生物類似藥領(lǐng)域的“領(lǐng)頭羊”，這也側(cè)面反應(yīng)了國內(nèi)藥企在生物類似藥研發(fā)的激烈競爭。

圖2. 不同國家和地區(qū)生物類似藥在研數(shù)目

此外，中國在生物類似藥上布局的企業(yè)有近180家，其中代表性的企業(yè)有蘇州康寧杰瑞、齊魯制藥、浙江海正、復(fù)宏漢霖、正大天晴、三生國健、雙鷺藥業(yè)、華蘭基因、百奧泰、安徽安科生物、嘉和生物、哈藥集團生物工程、通化東寶生物、廈門特寶、信達生物、上海復(fù)旦張江生物等。

圖3.國內(nèi)生物類似藥研發(fā)公司排名情況

3、生物類似藥市場規(guī)模巨大

生物藥是制藥行業(yè)近年來發(fā)展最快的子行業(yè)之一，全球市場規(guī)模預(yù)計將會從 2016 年的2020億美元上升到2022年的3260 億美元，年復(fù)合增速8.3%。我國市場規(guī)模由2012年的627億元，增長到2016年的1527億元，年復(fù)合增長率達到24.9%。FrostSullivan預(yù)計2016-2021年中國生物藥將保持16.4%的年復(fù)合增長率，到2021年達到3269億元的市場規(guī)模。隨著生物類似藥的蓬勃發(fā)展，其在生物藥中所占的比重越來越大。之后幾年將會是生物類似藥發(fā)展的黃金階段，其潛在的市場規(guī)模巨大。

圖4. 2018年（全球）十大暢銷生物藥銷售額

圖5. 2018年（中國）十大暢銷生物藥銷售額

4、國內(nèi)政策利好導(dǎo)向

近年來，我國制定和頒布了多項鼓勵生物類似藥研發(fā)的相關(guān)政策。

圖6.中國生物類似藥相關(guān)政策發(fā)展歷程

2015年2月，CDE發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，首次明確了生物類似藥的定義，標志著我國對生物類似藥的評價管理工作有了可供遵循的基本原則，為進一步規(guī)范此類藥物的研發(fā)，提高其安全性、有效性和質(zhì)量控制水平奠定了良好基礎(chǔ)。

2016年7月，《 注冊管理辦法（修訂稿）》進一步規(guī)范了生物類似藥的概念，嚴格了生物類似藥的審批標準。

2017年3月，國家藥典委員會發(fā)布關(guān)于對“生物制品通用名命名原則規(guī)程”征求意見的通知，規(guī)范生物制品通用名方法，生物類似藥命名和原研無區(qū)別。我國生物類似藥管理逐步走向正軌，未來類似的單抗藥物須以生物類似藥申報，很難再以新藥申報的方式獲批，提高了單抗研發(fā)的壁壘，本次命名原則規(guī)程是對這一政策導(dǎo)向的細則。

2017年7月，CDE發(fā)布關(guān)于“貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床研究設(shè)計及審評的考慮”征求意見通知，這是首次基于單品種研發(fā)制定審評要點。

2017年10 月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，再一次明確提出支持生物類似藥發(fā)展。

2017年12月,國家發(fā)改委發(fā)布《增強制造業(yè)核心競爭力三年行動計劃（2018-2020年）》的通知。政策再度支持創(chuàng)新藥,同時明確首家生物類似藥為高端藥品。鼓勵市場潛力大、臨床價值高的專利到期，首家化學(xué)仿制藥和生物類似藥的開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化。

這些政策的陸續(xù)出臺，為生物類似藥的發(fā)展提供了有利的條件，對于我國生物類似藥的開發(fā)具有極其重要的指導(dǎo)意義。

Part2中國TOP10生物類似藥研發(fā)管線

查詢數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，截止到2019年12月中國約有391個生物類似藥，是擁有生物類似藥數(shù)量最多的國家。在中國，其已成為當下的熱門話題，并且隨著一大批原研藥專利即將到期，生物類似藥儼然成為了必爭之地，引得眾多藥企紛紛布局。

我國在研的生物類似藥的靶點主要包括CD20、EFGR、VEGF、TNF、RANKL和HER2。涉及包括阿達木單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗、依那西普、英夫利昔單抗、地舒單抗、非格司亭、培非格司亭、雷珠單抗、甘精胰島素、奧馬珠單抗等近50個原研藥物。

筆者選取了具有代表性的10個原研藥物，對其在中國的生物類似藥研發(fā)管線進行了整理、分析和匯總，不盡之處敬請補充。

表1.中國TOP10生物類似藥

1、利妥昔單抗

圖7.利妥昔單抗結(jié)構(gòu)式

利妥昔單抗（美羅華）由百健和羅氏（包括美國的基因泰克，日本的中外制藥）聯(lián)合研發(fā)，于1997年11月26日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，2008年4月21日被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市。該藥是一種靶向于CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體，其與表達在B?淋巴細胞表面的CD20抗原結(jié)合，通過補體依賴的細胞毒作用（CDC）和抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）殺傷腫瘤B細胞。該藥批準的適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、尋常型天胞瘡、肉芽腫血管炎和顯微鏡下多血管炎等。

今年2月25日，首個國產(chǎn)利妥昔單抗生物類似藥漢利康獲批上市。該藥是復(fù)宏漢霖旗下自主研發(fā)的首個單抗藥物，用于（1）復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤；（2）先前未經(jīng)治療的CD20 陽性III-IV 期濾泡性非霍奇金淋巴瘤；（3）CD20 陽性彌漫大B細胞淋巴瘤 (DLBCL)的治療，即獲批原研利妥昔單抗在中國的所有適應(yīng)癥。作為中國首個生物類似藥，漢利康的獲批填補了我國生物類似藥市場的空白，增強了高品質(zhì)生物藥的可及性，從而惠及更多淋巴瘤患者。

此外，還有5款處于臨床三期、1款處于臨床二期、2款處于臨床一期、1款臨床前研究階段的藥物，具體信息如下表所示：

表2. 利妥昔單抗生物類似藥研發(fā)管線

2、曲妥珠單抗

圖8.曲妥珠單抗結(jié)構(gòu)式

曲妥珠單抗（赫賽?。┯苫蛱┛耍_氏的子公司）研發(fā)，于1998年9月25日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，2002年9月5日獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市。曲妥珠單抗是一種人源化IgG1κ型單克隆抗體，其與腫瘤細胞上的HER2結(jié)合并介導(dǎo)抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）。該藥用于治療HER2過表達的乳腺癌患、HER2過表達的轉(zhuǎn)移性胃癌或食管胃交界腺癌。

目前，國內(nèi)尚無曲妥珠單抗生物類似藥獲批上市。處于第一梯隊的是2款BLA申請階段的藥物，分別是三生國健的CMAB-302和上海復(fù)宏漢霖的HLX-02。其中復(fù)宏漢霖的HLX-02是首個進行頭對頭國際多中心臨床研究并獲得申請受理的曲妥珠單抗生物類似藥，并且有望成為該公司在中國獲批上市的第2款生物類似藥。

除了2款BLA申請的藥物，還有5款處于臨床三期、6款處于臨床一期、9款處于臨床前研究階段的藥物，具體信息如下表所示：

表3. 曲妥珠單抗生物類似藥研發(fā)管線

3、貝伐珠單抗

圖9.貝伐珠單抗結(jié)構(gòu)式

貝伐珠單抗（安維汀）是利用重組DNA技術(shù)制備的一種人源化單克隆抗體IgG1，通過與人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合，抑制VEGF與其受體結(jié)合，阻斷血管生成的信號傳導(dǎo)途徑，抑制腫瘤細胞生長。作為抗腫瘤血管生成的重要藥物之一，其被應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療。

貝伐珠單抗在中國的專利保護于2018年到期，國內(nèi)目前僅有齊魯制藥的安可達，于今年12月獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市。該藥為中國首個獲批上市的貝伐珠單抗生物類似藥，處于第一梯隊。

查詢數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)還有2款處于BLA上市申請階段的貝伐珠單抗生物類似藥，分別是沈陽三生制藥的SB-8和信達生物的IBI-305。此外，還有12款處于臨床三期、11款處于臨床一期研究階段的藥物，具體信息如下表所示：

表4. 貝伐珠單抗生物類似藥研發(fā)管線

4、雷珠單抗

圖10.雷珠單抗結(jié)構(gòu)式

雷珠單抗（諾適得）由基因泰克 (羅氏的子公司)和諾華聯(lián)合研發(fā)，于2006年6月30日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，2011年12月31日獲得中國中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市。雷珠單抗是一種人源化IgG1κ型單克隆抗體的Fab片段，能與血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）活化形式的受體結(jié)合位點結(jié)合，阻止VEGF-A與內(nèi)皮細胞表面的VEGF受體 (VEGFR1和VEGFR2) 結(jié)合，從而減少腫瘤新生血管生成。該藥用于治療新生血管(濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD），視網(wǎng)膜血管阻塞（RVO）引起的黃斑水腫，糖尿病性黃斑水腫（DME）和糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)。

國內(nèi)目前有2款處于臨床三期，1款處于臨床一期，2款處于臨床前研究階段的藥物，其中齊魯制藥的QL-1205于2016年9月獲得臨床批件，目前已經(jīng)到了臨床三期，是研發(fā)進度最快的雷珠單抗生物類似藥，具體信息如下表所示：

表5. 雷珠單抗生物類似藥研發(fā)管線

5、西妥昔單抗

圖11.西妥昔單抗結(jié)構(gòu)式

西妥昔單抗（愛必妥）由ImClone（禮來的子公司）與BMS聯(lián)合開發(fā)，于2004年2月12日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，2005年12月30日獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市。西妥昔單抗是一種人/鼠嵌合型單克隆抗體，能特異性結(jié)合正常細胞和腫瘤細胞上的表皮生長因子受體（EGFR），并競爭性抑制EGF及其它配體（如轉(zhuǎn)化生長因子α）與該受體的結(jié)合。目前該藥在全球范圍內(nèi)批準的適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性頭頸癌，非轉(zhuǎn)移性頭頸癌，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，非小細胞肺癌等。

2017年，隨著該藥在中國的專利到期，國內(nèi)有多家藥企布局該藥的研發(fā)，但目前國內(nèi)還沒有獲批上市的西妥昔單抗生物類似藥。目前進度最快的是四川科倫藥業(yè)的KL-140,該藥目前處于臨床三期研究階段。除了該藥，還有8款處于臨床一期的藥物，具體信息如下表所示：

表6. 西妥昔單抗生物類似藥研發(fā)管線

6、英夫利西單抗

圖12.英夫利昔單抗結(jié)構(gòu)式

英夫利昔單抗（類克）由楊森（強生的子公司）研發(fā)，于1998年8月24日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，2007年5月17日獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市。該藥是人鼠嵌合型單克隆抗體，作為一種腫瘤壞死因子（TNF）阻斷劑，能以高親和力結(jié)合到可溶性和跨膜形式的TNFα上并抑制TNFα與其受體的結(jié)合。該藥批準的適應(yīng)癥為克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和白塞病。

目前，國內(nèi)英夫利昔單抗的生物仿制藥共有5款，包括1款處于BLA上市申請的CMAB-008（上海百邁博制藥），還有2款處于臨床三期的GB-242（嘉和生物）、HS-626（浙江海正），和2款處于臨床前研究階段的藥物，具體信息如下表所示：

表7. 英夫利昔單抗生物類似藥研發(fā)管線

7、阿達木單抗

圖13.阿達木單抗結(jié)構(gòu)式

提起大名鼎鼎的“藥王”修美樂，業(yè)內(nèi)應(yīng)該無所不知。它是全球首個獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子ɑ（TNF-ɑ）單克隆抗體，可特異性地與可溶性人TNF-ɑ結(jié)合并阻斷其與細胞表面TNF受體p55和p75的相互作用，從而有效地阻斷TNF-ɑ的致炎作用。除此之外，阿達木單抗還可能通過結(jié)合跨膜TNF-ɑ，產(chǎn)生抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用（ADCC）、補體依賴的細胞毒作用（CDC）、誘導(dǎo)細胞凋亡等效應(yīng)，清除一部分致病的靶細胞。

從2012年開始，艾伯維公司的修美樂已經(jīng)連續(xù)7年穩(wěn)坐全球單一藥品銷售的頭把交椅。但受限于高昂的價格，“藥王”在國內(nèi)的銷售狀況并不如國外那樣火熱。值得慶祝的是，在今年11月28日，修美樂被國家醫(yī)保局正式列入國家醫(yī)保藥品目錄。納入醫(yī)保后，阿達木單抗醫(yī)保支付標準為1290元/支，將造福廣大患者。

鑒于阿達木單抗廣闊的市場空間，國內(nèi)藥企已經(jīng)火熱開展阿達木單抗生物類似藥的臨床試驗。2019年11月7日，百奧泰生物制藥股份有限公司宣布，公司自主開發(fā)的格樂立（阿達木單抗注射液）獲得國家藥品監(jiān)督管理局正式批準，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎和銀屑病等自身免疫性疾病。這是國內(nèi)獲批的首個阿達木單抗生物類似藥。

隨后，2019年12月10日，海正藥業(yè)自主研制的阿達木單抗注射液（商品名：安健寧）上市申請（CXSS1800025）獲得國家藥監(jiān)局批準，適應(yīng)癥為強直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和斑塊狀銀屑病。安健寧是第二款國產(chǎn)阿達木單抗生物類似藥。

除了已獲批上市的格樂立和安健寧，還有2款處于BLA申請、4款處于臨床三期、10款處于臨床一期、11款處于臨床前研究階段的藥物，具體信息如下表所示：

表8. 阿達木單抗生物類似藥研發(fā)管線

8、依那西普

圖14.依那西普結(jié)構(gòu)式

依那西普（恩利）是第一個批準用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的TNF拮抗劑，由安進公司和輝瑞公司共同開發(fā)，于1998年11月2日獲得美國FDA批準，2010年2月26日獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市。依那西普能特異性結(jié)合于TNF分子，抑制TNF-α和TNF-β與細胞表面TNF受體的結(jié)合。該藥用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）、銀屑病性關(guān)節(jié)炎（PsA），強直性脊柱炎（AS）、重度非射線照相的軸性脊柱關(guān)節(jié)炎和4歲及以上患者斑塊狀銀屑?。≒sO）。

國內(nèi)已有3款依那西普生物類似藥獲批上市，分別是三生國健的益賽普、上海塞金生物的強克、浙江海正的安佰諾，通用名都是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白。并且對比其原研藥依那西普（恩利），三生國健的益賽普在國內(nèi)獲批上市的時間更早。

備注：三生國健的益賽普、賽金生物的強克以及海正藥業(yè)的安佰諾（皆為依那西普生物類似藥），但因為結(jié)構(gòu)上的差異和并沒有經(jīng)過頭對頭臨床試驗的對比驗證，嚴格意義上這些產(chǎn)品并不被國際上視作生物類似藥。

此外，還有1款齊魯制藥的QL-0902處于BLA上市申請階段，其有望成為國內(nèi)第4款獲批上市的依那西普生物類似藥。1款處于臨床二期、1款處于臨床一期、2款處于臨床前研究階段藥物，具體信息如下表所示：

表9. 依那西普生物類似藥研發(fā)管線

9、帕妥珠單抗

圖15.帕妥珠單抗結(jié)構(gòu)式

帕妥珠單抗由基因泰克（羅氏的子公司）研發(fā)，于2012年6月8日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，2018年12月17日獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準。帕妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，其靶向于表皮生長因子受體2蛋白（HER2），通過抑制HER2及其它HER家族成員之間的配體依賴性異二聚化作用，阻斷細胞周期并誘導(dǎo)凋亡。該藥批準的適應(yīng)癥為HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

我國該品種生物類似藥的研發(fā)集中于臨床一期（2款）和臨床前（5款）研究階段，涉及嘉和生物、正大天晴、百奧泰生物、北京天廣實、齊魯制藥、上海復(fù)宏漢霖、蘇州康寧杰瑞等多家生物制藥企業(yè)，具體信息如下表所示：

表10. 帕妥珠單抗生物類似藥研發(fā)管線

10、地舒單抗

圖16.地舒單抗結(jié)構(gòu)式

地舒單抗（安加維）由安進（Amgen）研發(fā)，于2010年5月26日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準，并且于今年5月22日，獲NMPA有條件批準上市，用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤，包括成人和骨骼發(fā)育成熟（定義為至少1處成熟長骨且體重≥45 kg）的青少年患者。該藥是一種全人源IgG2型單克隆抗體，能結(jié)合RANK配體（RANKL），即一種在破骨細胞的形成、功能和存活過程中所必須的可溶性或跨膜蛋白。

目前，國內(nèi)有多家藥企布局地舒單抗生物類似藥，其中齊魯制藥的QL-1206和綠葉制藥的LY-01011處于領(lǐng)先地位，正在臨床三期研究階段。此外，還有5款處于臨床一期、4款處于臨床前研究階段的藥物，具體信息如下表所示：

表11. 地舒單抗生物類似藥研發(fā)管線

總結(jié)

目前中國共有4款“國產(chǎn)”生物類似藥已經(jīng)獲批上市，分別是復(fù)宏漢霖的漢利康、百奧泰的格樂立、海正藥業(yè)的安健寧、齊魯制藥的安可達。此外，還有多款處于BLA上市申請和臨床三期階段的生物類似藥，涉及靶點主要包括CD20、EFGR、VEGF、TNF、RANKL和HER2等，各大藥企的臨床試驗正如火如荼的開展，標志著國內(nèi)生物類似藥行業(yè)的蓬勃發(fā)展。

國產(chǎn)藥物的研發(fā)，離不開相關(guān)政策的支持。從2015年，中國發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，指導(dǎo)和規(guī)范生物類似藥的研發(fā)與評價工作，之后也出臺了一系列相關(guān)政策。這些政策的相繼發(fā)布以及注冊審批路徑日趨明朗毫無疑問為生物類似藥的成功上市提供了必要條件。在接下來的幾年，中國生物類似藥市場規(guī)模有望呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，迎來“黃金時代”。

參考資料：

1.藥渡數(shù)據(jù)庫

2.NMPA/CDE/FDA官網(wǎng)

3.上海復(fù)宏漢霖、百奧泰、齊魯制藥等官網(wǎng)