新聞事件

今天，禮來公司宣布，其CDK4/6抑制劑abemaciclib(商品名Verzenio)在一項名為Jupiter的三期臨床試驗中未能達到一級終點。在這項試驗中，招募了453名晚期Kras變異型非小細胞肺癌患者，比較了每天兩次連續(xù)使用Verzenio和羅氏EGFR抑制劑Trocquer對OS的影響。結果Verzenio未能顯著改善OS，但據(jù)說改善了ORR和PSF。受此消息影響，禮來今日下跌1%。

藥源解析

上個月Verzenio剛剛被批準用于治療激素受體陽性和HER2陰性的晚期或復發(fā)性乳腺癌。Verzenio是市場上第三種CDK4/6抑制劑，但它可以作為單一藥物用于化療/激素治療后轉移的患者，或與氟維司群聯(lián)合用于激素治療后進展的患者。Verzenio也是唯一一種假期不用吃藥就能連續(xù)使用的CDK藥物，但這些優(yōu)勢很難彌補首發(fā)劣勢。因此，將適應癥擴展至肺癌，是維爾澤尼奧參與競爭的重要策略。

Kras是最早發(fā)現(xiàn)的肺癌基因突變，也是最常見的突變，約占肺癌的30%。但Kras本身仍然是一個不可藥物作用的靶點，因為它的天然位置GDP與Kras緊密結合，而且Kras結合腔也是一個極性很強的難治性藥物類型。其下游蛋白，如MEK，成為次佳目標，但Aslercon的MEK抑制劑Selumetinib去年在Kras變異型肺癌的第三期臨床試驗中失敗。

在動物遺傳學實驗中，發(fā)現(xiàn)CDK4/6對Kras變異型肺癌具有合成致死性，即失去CDK4/6后，Kras變異型腫瘤細胞的增殖被阻斷，但在野生型Kras腫瘤細胞中沒有發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。Verzenio在動物實驗中顯示了類似的療效，并且它對Kras變體腫瘤是選擇性有效的。然而，在Kras變異型肺癌患者的早期臨床試驗中，Verzenio的緩解率非常低，穩(wěn)定的疾病率與安慰劑相比有限(54%比37%)。即使是CDK抑制劑這類已經(jīng)成功經(jīng)歷乳腺癌轉化的藥物，也不是每一個適應癥都能在臨床上重復動物和基因研究的結果，可見先行者所面臨的困難和障礙。輝瑞的第一個CDK藥物Ibrance也曾嘗試進入肺癌，但在一個肺癌臨床試驗中失敗(不僅僅針對Kras突變?nèi)巳?。

Trocquer最初被批準廣泛用于肺癌，但去年，一項名為IUNO的臨床試驗顯示，這種藥物只能在一些EGFR變異體(刪除第19外顯子和替換第21外顯子)中延長OS，因此去年藥物標簽被縮小到此類變異體。所以Trocquer應該說是Kras變種人種群中比較差的選手，即使維爾澤尼奧擊敗了Trocquer，也很難讓人信服，現(xiàn)在他被追平后幾乎不可能被列入這個適應癥。雖然CDK抑制劑作為乳腺癌藥物賣得很好，但在對照試驗中尚未顯示OS的優(yōu)勢，這讓一些業(yè)內(nèi)人士質(zhì)疑其價值。如果說進入肺癌本來可以在一定程度上增強這個機制的可信度，現(xiàn)在被封殺對所有參賽者來說都不是好消息。