糖尿病是常見的慢性病之一。全球20歲以上的成年人中，有近10%患有糖尿病。在中國，最新的全國流行病學調查也顯示患病率為12.8%，35.2%的人已經處于糖尿病前期。為什么越來越多的人“中招”？當然，生活方式的改變和肥胖率的上升“難辭其咎”。除此之外，最近發表在《美國國家科學院院刊》 (PNAS)的一項研究從另一個角度指出了潛在的原因：人類胰島素的進化已經走到了“死胡同”，這限制了胰島素功能進一步適應肥胖。它還為保護胰島素分泌的療法的研究和開發提供了見解。

截圖來源：美國國家科學院院刊

這項研究來自印第安納大學醫學院、密歇根大學和凱斯西儲大學的合作團隊。研究了胰島素的合成工藝。通常情況下，胰島素需要在細胞中通過一系列高度特異的過程合成，其中關鍵步驟是將胰島素原折疊成三維結構，以發揮胰島素的功能。

研究小組和業界先前的研究表明，有多種突變會影響胰島素原的折疊，從而可能破壞這一生物合成過程。在這項研究中，研究小組從生物進化的角度，進一步探索了人體內是否存在其他限制胰島素合成的因素？

通過分析人類胰島素和其他動物胰島素(如牛和豪豬)在關鍵折疊位點的細微突變，研究人員發現，脊椎動物胰島素原B24位點的氨基酸高度一致，人類胰島素的一些相關突變仍在動物胰島素的自然變異范圍內，但其他的是3354，它們不是自然進化的連續選擇，因為這些突變會選擇性地阻斷胰島素原的折疊(最終導致阻斷胰島素的分泌)，也會對細胞產生壓力，導致細胞功能障礙和永久性。

人胰島素原含有3個肽鏈和3個二硫鍵，需要切割除去C鏈才能折疊成真正有效的胰島素分子。重要折疊位點——B鏈第24位氨基酸的任何突變都會影響胰島素的合成。(圖片來源：參考文獻[1])

首席研究員、印第安納大學醫學院特聘教授邁克爾韋斯博士解釋說，“隨著進化和發展，人類現在容易受到多種胰島素基因突變的影響，這些基因突變與單基因糖尿病的病因有關，也從進化的角度解釋了目前肥胖相關的糖尿病流行。”

哈佛醫學院的喬治邁諾特教授和芭芭拉卡恩博士評論說：“這是一項關鍵的研究，揭示了胰島素結構生物學中影響胰島素合成和功能的關鍵因素。這可能會讓人們更好地了解二型糖尿病的發病機制。”

接下來，該團隊計劃全面識別細胞中胰島素原折疊的決定因素。他們希望這將為未來新藥的研發提供見解，并能開發出一種減少胰島素原不穩定折疊和靶向細胞應激的療法，從而保護高危患者的胰島素分泌功能。

參考數據

[1]尼斯查伊k雷格等人(2020)。處于可折疊邊緣的胰島素的進化及其醫學意義。美國國家科學院院刊，DOI: 10.1073/

[2]研究表明，大多數人容易受到二型糖尿病病毒的攻擊。2020年11月9日檢索，來自