根據全球領先的醫藥市場研究機構evaluatePharma的子公司EP Vantage最近發布的一則消息，臨床要求的放寬鼓勵了更多的新藥項目進入IgA腎病管道；其中，來自瑞典Calliditas公司的類固醇方法看起來特別有前途。

EP Vantage指出，2017年初，美國美國食品藥品監督管理局(FDA)首次同意一種新的替代指標可用于IgA腎病(一種罕見的慢性腎臟疾病)新藥的監管審批。這一決定提高了大大縮短開發進度的可能性。雖然閘門還沒有完全打開，但是IgA腎病管道現在看起來相當健康，有幾個藥物已經進入中晚期開發階段(見下表)。

目前有兩種藥物處于關鍵的III期臨床，Omeros公司的OMS721和Calliditas公司的Nefecon，相關數據要到2020年才能得到。然而，在過去的幾周里，該領域的許多競爭對手都更新了他們的新藥項目，包括Omeros正在進行的一項II期研究的不令人滿意的數據。

IgA是由于異常的免疫球蛋白A(IgA)抗體停留在腎臟(尤其是腎小球)中，久而久之引起炎癥，對腎臟造成不可修復的損害。這種疾病的特點是血尿和蛋白尿。

被稱為“沉默殺手”的IgA，通常進展非常緩慢，但嚴重程度差異很大。在一些病人中，這種疾病可能多年未被發現。高達40%的確診患者最終將發展為終末期腎病(ESRD ),并不得不接受腎臟替代治療，但這可能需要20年才能發生。

目前，新藥項目的目標人群是那些腎功能衰竭風險高的患者，他們通常有頑固的高蛋白尿和腎功能惡化。估計腎小球濾過率(eGFR)被認為是評估腎損害的一個相當可靠的指標，但由于IgA腎病患者的病情進展如此緩慢，因此要證明歷史上任何干預措施的有效性都是一個非常長期的挑戰。

所以重點落在蛋白尿上，可能下降的比較快。2016年9月，美國Calliditas和Tufts大學科學家發表的一項研究成果(尿蛋白早期變化作為IgA腎病研究的替代終點：個體患者的薈萃分析)在建立IgA患者尿蛋白水平與后期事件(如ESRD)的相關性中發揮了重要作用。2017年初，Calliditas公司率先獲得FDA的支持，將蛋白尿變化作為一項III期腎病研究的主要終點。

但是，達到蛋白尿替代指標的終點，只會得到FDA的加速批準。如果想要得到進一步的完全認可，就必須確認腎功能的獲益：eGFR替代的終點，這是腎功能衰竭的高度預測指標。

領跑者

在新藥研發方面，Calliditas公司因為成功完成了迄今為止最大規模的隨機臨床研究，成為該領域的佼佼者。對150名患者進行的IIb期研究結果顯示，該公司的藥物Nefecon顯著減少蛋白尿并穩定腎功能(通過eGFR評估)，而安慰劑組的患者則增加蛋白尿并降低腎功能。

奈非康是類固醇布地奈德的口服劑型，以膠囊形式給藥。膠囊旨在釋放回腸中的活性藥物成分，回腸是派爾貼片(PP)最密集的部分。派爾結是腸黏膜免疫系統的重要組成部分，是腸黏膜中的一組淋巴濾泡，被認為是異常IgA抗體的來源。

Calliditas首席執行官Rene Aguiar-Lucander告訴EP Vantage，通過在這一領域釋放一種強大的自身免疫抑制劑，Nefecon有望成為一種疾病修飾療法，從一開始就阻止異常IgA抗體的產生。

系統性類固醇潑尼松療法有時用于治療晚期IgA腎病。其機理類似，但毒性很大。布地奈德的生物利用度要低得多。Calliditas公司希望患者在病程中能早一點治療，副作用少很多。目前，該公司已經開始在一項全球三期臨床研究中驗證這一切，該研究將很快開始第一批患者治療。

追隨者

Omeros的藥物OMS721在早期研究中也顯著減少了蛋白尿。然而，僅基于4名患者的數據，OMS721被認為過于魯莽，不能推廣到III期臨床實踐。OMS721是一種單克隆抗體，靶向MASP-2(甘露聚糖結合凝集素[MBL]-相關絲氨酸蛋白酶-2)，它是一種參與補體系統MBL(甘露糖結合凝集素)途徑激活的促炎蛋白。上周公布的II期研究數據顯示，OMS721對蛋白尿的作用與安慰劑相似，這就對這種機制與腎臟疾病之間的相關性提出了嚴重的問題。

與OMS721相比，Reata的藥物bardoxolone看起來更有前途。上個月，這種藥物在鳳凰城獲得了令人鼓舞的數據，這是一項針對23名IgA患者的二期研究。這項研究的其他隊列數據也為bardoxolone治療其他類型的腎臟疾病的療效提供了證據，如Alport綜合征、常染色體顯性多囊腎病和1型糖尿病慢性腎臟疾病(T1D CKD)。根據eGFR的測定數據，在12周的治療期內，bardoxolone顯著逆轉了腎功能的下降。Reata公司已決定將IgA腎病的適應癥推廣到后期臨床開發。

Bardoxolone被認為是通過激活Nrf2而起作用，NRF 2是一種參與促進抗氧化和抗炎反應的轉錄因子。然而，令人驚訝的是，Reata關注的是該藥物改善腎功能的能力，而不是控制蛋白尿。

Reata公司首席執行官沃倫赫夫(Warren Huff)告訴華帝，我們并不擔心蛋白尿的終點，因為巴多索龍通過關閉腎小球中的炎癥直接影響GFR。這種藥物治療腎臟中的炎癥途徑和線粒體功能障礙。

然而，事實是bardoxolone并沒有降低尿蛋白水平。《美國腎臟學會雜志》今年2月發表的一篇文章指出，有研究發現該藥實際上提高了尿蛋白水平，引起業內關注。此外，幾年前，在一項治療慢性腎病二型糖尿病患者的大規模III期研究中發現，bardoxolone顯著增加心力衰竭的風險，這也是一個大問題。因此，Reata還需要在更大規模和更長期的臨床研究中確認bardoxolone的有效性和安全性。

其他競爭對手

除了Reata，其他幾家制藥公司也將很快更新他們的項目。其中，Apellis表示將在今年年底前報告APL-2研究的數據，該研究包括一個IgA腎病隊列。和Omeros公司一樣，Apellis的藥物APL-2也是靶向補體系統，但據說APL-2可以擊中補體系統的所有三條通路(經典通路、旁路通路和MBL通路)，而不僅僅是MBL通路。

此外，Rigel將很快宣布其Syk抑制劑tavalisse是否會進一步促進IgA腎病。今年早些時候，該公司公布了令人失望的II期臨床數據，但該公司表示，它在基線蛋白尿非常高的患者亞組中發現了積極的信號。

據介紹，諾華的藥物LNP023將于2019年4月獲得初步數據。這種藥物也針對補體系統，特別是旁路途徑。與此同時，近2年來，默克公司一直在II期臨床研究中研究用atacicept治療IgA腎病。該藥物是一種融合蛋白，可以阻斷被認為與各種自身免疫性疾病有關的2 B細胞激活劑。

缺乏IgA治療計劃意味著任何有效的治療方法在上市后都會獲得商業上的成功。然而，這種疾病進展非常緩慢，受影響的群體從年輕和相對健康的患者到年長和更嚴重的患者。這意味著，即使有新的替代終點來加快監管之路，新的治療方法能否成功通過臨床研究并證明其長期用藥安全性也將至關重要。(新浪醫學編譯/新生兒)

參考來源罕見腎臟疾病的希望