2012年環狀GMP-AMP合酶(CGAS)的發現引發了一場科學探究風暴。到目前為止，科學家已經發表了500多篇關于它的研究論文。在正常情況下，DNA緊緊包裹在細胞核中，受到保護。DNA沒有理由在細胞周圍自由移動。當DNA片段最終逃離細胞核進入細胞質時，通常表明存在一些不祥的跡象，如來自細胞的損傷或來自病毒或細菌入侵細胞的外源DNA。在所有哺乳動物中，cGAS的工作原理是檢測錯誤位置的DNA。這些錯誤定位的DNA以染色體的形式包裹自己，并在細胞質中形成“微核”。然而，微核最終會破裂，將裸露的DNA釋放到細胞質中。

CGAS蛋白的工作原理是識別錯誤位置的DNA。正常情況下，它在細胞內處于休眠狀態。但是一旦cGAS檢測到細胞核外存在DNA，它就突然起作用了。它產生另一種化學物質——第二信使cGAMP，引發分子連鎖反應。因此，它會提醒細胞中DNA的異常存在。在這個信號級聯的最后，細胞要么被修復，要么被損壞到無法修復，它會自我毀滅。細胞的健康和完整取決于cGAS區分無害DNA和外來DNA或細胞損傷和應激時釋放的自身DNA的能力。

幾個月前，周文等人發現，在人和小鼠CGA之間存在差異的116個氨基酸中，只有兩個氨基酸導致人CGA的功能改變(Cell，2018年7月12日，doi:10.1016/)。的確，人類的CGA可以以很高的準確度識別長的DNA片段，但它會忽略短的DNA片段。相反，小鼠CGA不能區分長DNA和短DNA。

圖片來自大自然，doi: 10.1038/S41586-018-0629-6。

通過同源重組正確修復DNA雙鏈斷裂，可以維持基因組的完整性，抑制腫瘤的發生。CGAS是一種細胞質DNA傳感器，它通過激活STING-IRF3-I IFN信號的級聯傳遞來激活先天免疫反應。cGAS對斷裂微核的識別將基因組不穩定性與先天免疫反應聯系起來，但cGAS在DNA修復中的潛在作用仍然未知。

在一項新的研究中，同濟大學醫學院附屬肺科醫院同濟大學教授鮑學革和同濟大學生命科學與技術學院和第一婦嬰保健院教授的研究小組證實，cGAS在小鼠和人類模型中抑制同源重組。相關研究成果于2018年10月24日在線發表在《自然》雜志上，論文標題為《核CGAS抑制DNA修復，促進腫瘤發生》。

DNA損傷誘導cGAS核移位的方式依賴于輸入蛋白-，即cGAS從細胞質轉運到細胞核。cGAS酪氨酸在215位的磷酸化會促使cGAS停留在細胞質中，這種磷酸化是由B淋巴細胞酪氨酸激酶介導的。

在細胞核中，cGAS被募集到DNA雙鏈斷裂位點，并通過聚(ADP-核糖)與PARP1相互作用。這種相互作用阻礙par P1-永恒復合物的形成，從而抑制同源重組。

這些研究人員證實，敲低cGAS(即降低cGAS基因表達)可以抑制DNA損傷，防止體外和體內腫瘤生長。因此，他們得出結論，細胞核中的cGAS抑制同源重組介導的修復并促進腫瘤生長，因此cGAS代表了癌癥預防和治療的潛在靶點。

原標題：自然：沉重！中國同濟大學的科學家發現cGAS實際上促進了細胞核中的腫瘤生成。

參考文獻：劉海鵬，張海平，吳向陽等。核CGAS抑制DNA修復，促進腫瘤發生。自然，在線發表：2018年10月24日，doi: 10.1038/S41586-018-0629-6。本文來自生物谷。更多信息，請下載生物谷APP()