腫瘤免疫治療近年來(lái)備受關(guān)注。其機(jī)制是刺激或調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。
腫瘤免疫治療市場(chǎng)潛力巨大。目前比較熱門的目標(biāo)主要有PD-1、PD-L1、CTLA-4等。根據(jù)分析預(yù)測(cè)，2025年這三類免疫治療藥物的全球市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到近600億美元，約占腫瘤治療的一半，其中PD-1/PD-L1單克隆抗體的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)約為465億美元。
目前FDA正式批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1單克隆抗體有四種。見表1。
以下對(duì)已批準(zhǔn)上市的四種藥物的基本情況、銷售情況、國(guó)內(nèi)注冊(cè)情況和臨床情況進(jìn)行簡(jiǎn)要分析和總結(jié)。
Nivolumab 
基本信息
【中文名】Navumab
【英文名】Nivolumab
[商品名] Opdivo
【原創(chuàng)研究】百時(shí)美施貴寶/肖葉
【劑量規(guī)格】注射劑，40毫克/4毫升，100毫克/10毫升
[適應(yīng)癥]
(1)用于治療不能手術(shù)切除或已轉(zhuǎn)移且對(duì)其他藥物無(wú)反應(yīng)的晚期黑色素瘤；
(2)用于治療在以鉑為基礎(chǔ)的化療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌；
(3)用于治療過去接受過抗血管生成治療的晚期腎細(xì)胞癌；
(4)用于治療自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和接受貝單抗-維生素后的移植；
(5)用于治療在以鉑為基礎(chǔ)的化療期間或之后發(fā)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；
(6)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，其在含鉑化療的一年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。
【專利信息】有一項(xiàng)國(guó)內(nèi)專利CN103059138(B)已經(jīng)授權(quán)，申請(qǐng)日為2006年5月02日，2026年到期；
銷售情況
2014年底Nivolumab獲批上市后，可謂成長(zhǎng)迅速。2016年全球銷售額達(dá)37.74億美元，同比增長(zhǎng)230%，同年全球藥品排行榜第20位。
國(guó)內(nèi)注冊(cè)情況
Nivolumab原研企業(yè)已在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)臨床應(yīng)用，2015年最早獲批臨床應(yīng)用。申報(bào)詳情見下表3。根據(jù)藥監(jiān)中心臨床試驗(yàn)備案平臺(tái)查詢，目前正在進(jìn)行Nivolumab的臨床試驗(yàn)(見表4)。
臨床情況
Nivolumab在短短兩年多的時(shí)間里獲得了許多適應(yīng)癥。其中，黑色素瘤的三期臨床試驗(yàn)提前終止，因?yàn)樗@著提高了患者的總體生存時(shí)間。之后的非小細(xì)胞肺癌III期臨床試驗(yàn)，與多西他賽頭對(duì)頭比較，顯示總生存期OS明顯優(yōu)于多西他賽對(duì)照組(OS: 9.2個(gè)月VS 6.0個(gè)月；ORR: 27% vs 12%)，也是提前終止。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，Nivolumab仍有多項(xiàng)適應(yīng)癥在開發(fā)中，包括一些已進(jìn)展到臨床III期的適應(yīng)癥。
Pembrolizumab 
基本信息
【中文名】單克隆抗體
【英文名】Pembrolizumab
[商品名] Keytruda
[原始研究]默克公司
【劑量規(guī)格】注射劑，50毫克，25毫克/毫升(歐盟上市)
[適應(yīng)癥]
(1)用于治療不能手術(shù)切除或已轉(zhuǎn)移且對(duì)其他藥物無(wú)反應(yīng)的晚期黑色素瘤；
(2)用于治療在以鉑為基礎(chǔ)的化療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；
(3)用于在以鉑為基礎(chǔ)的化療期間或之后治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；
(4)用于治療過去三次或三次以上治療后復(fù)發(fā)的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤；
【專利信息】有一項(xiàng)國(guó)內(nèi)專利CN102131828(B)已經(jīng)授權(quán)。申請(qǐng)日期為2008年6月13日，2028年到期；
銷售情況
Pembrolizumab黑色素瘤比Nivolumab早3個(gè)月上市，但其主要適應(yīng)癥非小細(xì)胞肺癌比Nivolumab晚7個(gè)月獲批，這可能是其市場(chǎng)屈服于Nivolumab的原因之一。
2016年，Pembrolizumab全球銷售額達(dá)14.02億美元，同比增長(zhǎng)148%。同年，它在全球藥物排行榜中排名第81位。
國(guó)內(nèi)注冊(cè)情況
Pembrolizumab原研企業(yè)已在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)臨床，2016年獲批臨床。申報(bào)詳情見下文表7。根據(jù)在藥監(jiān)中心臨床試驗(yàn)備案平臺(tái)上的查詢，有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(見表8)。
臨床情況
Pembrolizumab是FDA在肺癌領(lǐng)域批準(zhǔn)的第二個(gè)PD-1抑制劑。II/III期臨床研究KEYNOTE-010表明，與多西他賽相比，Pembrolizumab能更好地改善總生存期OS和總有效率ORR (OS: 10.4個(gè)月VS 8.5個(gè)月；奧爾：18%對(duì)9%)。
目前正在研究的適應(yīng)癥如下，可以說是步了Nivolumab的后塵，Pembrolizumab適應(yīng)癥的進(jìn)一步拓展也將與Nivolumab形成越來(lái)越強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)。
Atezolizumab
基本信息
【英文名】Atezolizumab
[商品名] Tecentriq
【原創(chuàng)研究】羅氏
【劑量規(guī)格】注射劑，1200mg/20ml
[適應(yīng)癥]
(1)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，其在含鉑化療的一年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展；
(2)用于治療在含鉑化療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
【專利信息】有一項(xiàng)國(guó)內(nèi)專利CN102245640(B)已經(jīng)授權(quán)。申請(qǐng)日期為2009年12月8日，2029年到期；
銷售情況
Atezolizumab去年才上市，目前還沒有公開的銷售數(shù)據(jù)。專家預(yù)測(cè)其銷售峰值將達(dá)到25億美元。Atezolizumab (Tecentriq)進(jìn)入市場(chǎng)勢(shì)必會(huì)沖擊上市的百時(shí)美施貴寶Nivolumab (Opdivo)和默克Pembrolizumab (Keytruda)的市場(chǎng)份額。有分析預(yù)測(cè)，2022年，Opdivo將占據(jù)PD-1/PD-L1抗體抑制劑市場(chǎng)份額的37%，Keytruda將占據(jù)26%，而
國(guó)內(nèi)注冊(cè)情況
阿替唑單抗原研企業(yè)已在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)臨床應(yīng)用，2016年首次獲批臨床應(yīng)用。申報(bào)詳情見下表10。根據(jù)藥監(jiān)中心臨床試驗(yàn)備案平臺(tái)查詢，目前正在進(jìn)行阿替唑單抗的臨床試驗(yàn)(見表11)。
臨床情況
阿替唑單抗是FDA批準(zhǔn)的第三個(gè)阻斷PD-1/PD-L1免疫抑制信號(hào)通路的藥物，也是第一個(gè)PD-L1抗體藥物。非小細(xì)胞肺癌的批準(zhǔn)基于兩項(xiàng)研究：橡樹研究和白楊研究。其中，OAK研究顯示，與多西他賽相比，阿替唑單抗顯著延長(zhǎng)了總生存期4.2個(gè)月(OS: 13.8個(gè)月VS 9.6個(gè)月)。另一項(xiàng)楊樹研究的結(jié)果顯示，與多西他賽相比，阿替唑單抗顯著延長(zhǎng)了2.9個(gè)月的總生存期(OS: 12.6個(gè)月VS 9.7個(gè)月)。
Avelumab 
基本信息
【英文名】Avelumab
【商品名稱】巴文西奧
[原始研究]默克/輝瑞
【劑量規(guī)格】注射劑，20MG/ML
[適應(yīng)癥]轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌
【專利信息】國(guó)內(nèi)未發(fā)現(xiàn)授權(quán)專利。
銷售情況
Avelumab是今年首個(gè)獲批的PD-1/PD-L1單克隆抗體藥物。據(jù)分析師預(yù)測(cè)，其銷售額峰值可達(dá)40-60億美元。
國(guó)內(nèi)注冊(cè)情況
原研究企業(yè)已在中國(guó)申請(qǐng)臨床應(yīng)用，并于2016年批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。申報(bào)詳情見下表13。根據(jù)藥監(jiān)中心臨床試驗(yàn)備案平臺(tái)上的查詢，臨床試驗(yàn)招募尚未開始。
臨床情況
轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌(MCC)是一種罕見的侵襲性皮膚癌，預(yù)后不良，5年生存率不到20%。Avelumab是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性MCC的藥物，臨床試驗(yàn)證明其安全、有效且耐受性良好。
在JAVELIN Merkel200的一項(xiàng)多中心、單組、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中，88例在接受至少一種化療方案后出現(xiàn)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性MCC患者接受了Avelumab治療。其中客觀緩解28例，完全緩解8例，部分緩解20例。
Avelumab還有非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌等多種適應(yīng)癥，已經(jīng)進(jìn)展到臨床III期。
目前，這四種藥物均已在中國(guó)申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)。未來(lái)，在中國(guó)PD-1/PD-L1單克隆抗體市場(chǎng)，誰(shuí)會(huì)是最大的贏家？此外，國(guó)內(nèi)本土企業(yè)開始布局PD-1/PD-L1領(lǐng)域，龍頭企業(yè)恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物等紛紛加入，使得該領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)更加激烈。讓我們等待