編者按

截至目前，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫療法已被批準(zhǔn)用于治療十幾種癌癥，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌等。最近，這種破壞性療法“贏得”了另一種罕見的癌癥。

促結(jié)締組織增生性黑色素瘤(DM)是一種非常罕見的黑色素瘤亞型，具有不同的臨床、組織病理學(xué)和免疫表型特征。因?yàn)檫@些腫瘤通常對化療有耐藥性，并且缺乏其他類型黑色素瘤中包含的可以被特定藥物靶向的突變，所以治療它們非常困難。

然而，天無絕人之路。1月10日，美國科學(xué)家發(fā)表在《自然》雜志上的一項(xiàng)研究稱，糖尿病患者對PD-1/PD-L1療法的反應(yīng)實(shí)際上比以前認(rèn)為的更積極。

圖片：自然(DOI:10.1038/nature25187)

1、相反的假設(shè)

此前，科學(xué)家推測DM對抗PD-1/PD-L1治療的反應(yīng)不佳，因?yàn)樗麄冋J(rèn)為這類腫瘤的組織結(jié)構(gòu)會降低免疫細(xì)胞滲透到腫瘤區(qū)域的能力，從而限制免疫激活藥物的有效性。

然而，有一些令人難以置信的報(bào)道稱，糖尿病對PD-1/PD-L1治療反應(yīng)良好。基于此，來自加州大學(xué)洛杉磯分校和其他機(jī)構(gòu)的研究人員提出了一個假設(shè)，即糖尿病患者對免疫療法的反應(yīng)可能比以前預(yù)期的要好。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，他們進(jìn)行了迄今為止最大規(guī)模的糖尿病免疫治療試驗(yàn)。

2、高達(dá)70%的響應(yīng)率

研究人員分析了60名晚期/轉(zhuǎn)移性糖尿病患者，他們之前接受了抗PD-1/PD-L1藥物治療。結(jié)果顯示，42例患者對治療有顯著反應(yīng)(反應(yīng)率達(dá)70%)。這些患者中約有一半實(shí)現(xiàn)了完全緩解(他們的腫瘤完全消失)，其余的實(shí)現(xiàn)了部分緩解(他們的腫瘤明顯縮小)。在開始治療后，74%的患者仍然存活了兩年以上。

研究人員表示，這70%的應(yīng)答率是迄今為止抗PD-1/PD-L1療法報(bào)道的最高應(yīng)答率之一，甚至高于其他亞型黑色素瘤患者的應(yīng)答率(約35%-40%)。

3、揭秘背后原因

驗(yàn)證假說后，研究人員希望找出為什么糖尿病患者可以受益于抗PD-1/PD-L1治療。

首先，他們證實(shí)了DM有非常高水平的DNA突變，因?yàn)樗鼈兣c陽光照射引起的紫外線DNA損傷高度相關(guān)。同時，他們還證明了DM具有預(yù)先存在的免疫細(xì)胞和蛋白質(zhì)，這些細(xì)胞和蛋白質(zhì)是維持抗癌免疫反應(yīng)所必需的。

此外，他們還比較了糖尿病患者和非糖尿病患者的活檢。發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在腫瘤及其浸潤邊緣有較多高水平PD-L1蛋白的細(xì)胞。同時，DM還具有高水平的CD8 T細(xì)胞，這對于免疫激活藥物的有效性至關(guān)重要。

4、單一療法已足夠

對于這些發(fā)現(xiàn)，論文的共同第一作者Zeynep Eroglu博士總結(jié)道：“我們的發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了以前的觀點(diǎn)，即由于腫瘤的致密組織結(jié)構(gòu)，免疫療法可能對糖尿病患者沒有太大影響。事實(shí)上，這種腫瘤具有非常必要的生物學(xué)成分，可以作為抗PD-1藥物的有效靶點(diǎn)。”

此外，Eroglu表示，非常值得一提的是，一般采用2種免疫治療藥物聯(lián)合治療黑色素瘤患者，以提高腫瘤反應(yīng)率和生存率。然而，這些聯(lián)合治療也將導(dǎo)致嚴(yán)重副作用的發(fā)生率明顯高于單獨(dú)抗PD-1治療。這項(xiàng)研究表明，對于糖尿病患者來說，單一的抗PD-1治療可能就足夠了，它可以保護(hù)患者免受免疫治療聯(lián)合治療引起的毒性增加。

參考文獻(xiàn)：1)對免疫療法高度敏感的罕見黑色素瘤類型