溫達阿普里爾

由于肝臟存在高血脂、高血糖、高血壓、肥胖等現代疾病，容易發生脂肪肝，形成非酒精性脂肪肝(NAFLD)，其中約20%會進一步惡化為非酒精性肝炎(NASH)，15-25%的NASH患者會在10年內發展為肝硬化。由于診斷和藥物選擇有限，雖然未來十年NASH患者數量將大幅增加，但比例仍然較低。

表1各國NASH患者比例和接受治療的患者人數預測

主要在研藥物

膽酸期臨床試驗中，23%的受試者出現皮膚瘙癢，與膽酸有關。

Aramchol II試驗結果顯示，每天300mg Aramchol可顯著降低肝臟脂肪12.57%，而安慰劑組為6.39%。在II/III期，將有240名患者接受400 mg和600mg兩種劑量的試驗。

諾華在NASH領域押注了兩個項目LJN452、LMB763，其中進展最快的LJN452也是法呢醇FXR受體激動劑，但化學結果并不是基于膽酸設計的，因此可能能夠減輕奧貝膽酸引起的皮膚瘙癢。諾華和愛爾健聯合奧爾貝可酸和LJN452的試驗處于IIb階段。

Volixibat抑制了腸膽酸的恢復，使其滯留在腸道內，因此容易引起腸道不適。

Cenicriviroc IIb試驗結果顯示，服用CVC兩年和安慰劑在終點指標上無明顯優勢：肝纖維化至少降低1度，NASH未惡化，但患者在基線期肝纖維化程度較高，服用CVC兩年以上可取得較好療效。

塞來替布期試驗結果顯示，18mg組中，40%的患者肝纖維化緩解至1度或以上，超過26%的患者脂肪肝減輕30%，但本試驗病例數有限。

代謝類藥物市場巨大，但臨床周期相對較長，安全性要求較高

輕度肝纖維化(F1-2)的患者可以用旨在減少炎癥和初始纖維化的代謝單一療法治療，而更嚴重的肝纖維化(F3-4)的患者可以用抗肝纖維化藥物治療。

NASH患者的診斷年齡在55歲左右，這意味著代謝治療可以持續20年，而抗肝纖維化的補充治療通常需要2年左右，癥狀緩解后再停藥。因此，作為NASH基礎治療的代謝藥物應具備以下特點：

靶向NASH的代謝原因不僅僅針對晚期纖維化；

安全性好，不會加重心血管疾病風險或并發癥如二型糖尿病；

如果能對高血糖高血脂有積極作用就更好了。

Elafibranor與奧貝膽酸的III期臨床沖刺

依拉布拉諾和鵝膽酸的期試驗患者納入標準基本一致：NAS4，纖維化F2，但主要終點不同：依拉布拉諾IIb試驗終點與期試驗相似；但是，羥貝酸IIb的主要終點是簡單的NAS評分降低至少2分，因此需要在III期同時滿足兩個主要終點指標才能滿足有條件批準。

當再次分析階段IIb和階段III的結果時，依拉貝特諾120mg可以達到主要終點，而氯氧化鈉僅達到其中一個終點。

最終的三期臨床試驗要到2021年10月才能完成。