原文：朱里口431
2019年國慶期間，因上海醫(yī)學工程研究所拒絕接受檢查，F(xiàn)DA給予警告：FDA原計劃于2018年11月29日至12月4日，在位于上海市浦東新區(qū)哥白尼路285號的上海醫(yī)藥工業(yè)研究所進行藥品批準前的常規(guī)檢查和現(xiàn)場檢查。但2018年12月4日，上海醫(yī)藥工業(yè)研究所書面回復FDA中國辦事處，拒絕本次預公告檢查。
事后，上海醫(yī)學工程學院發(fā)表聲明，解釋這是有原因的。聲明顯示，F(xiàn)DA要求對上海醫(yī)學工程研究所進行現(xiàn)場檢查的原因是，國內相關企業(yè)在其產品的放行報告中包含了上海醫(yī)學工程研究所出具的檢測圖。而上海醫(yī)工院對此并不知情，也沒有與上述企業(yè)簽訂相關協(xié)議，因此不適合檢查。
2019年10月，F(xiàn)DA發(fā)布了指南《Identification of Manufacturing Establishments in Applications Submitted to CBER and CDER-Questions and Answers》，對企業(yè)向FDA申請藥物時需要提交哪些設施信息提供了具體的規(guī)定和指南。
我冒昧地快速翻譯一下這個指南文件，希望能對國內企業(yè)的申請工作有所幫助和促進。以下是對FDA這份指南文件要點的翻譯和介紹。
本文件由三部分組成：導言、背景資料和問答。其中問答部分包括：與表格FDA 356h相關的問答、模塊3的問答、一般問答。
背景信息部分
FDA經常收到關于在申請(模塊3)和FDA 356h表格中包括生產設施信息的期望的問題。在某些情況下，這種模糊性會導致FDA收到的申請包含不相關的信息、放錯位置的信息(例如，F(xiàn)DA審查人員不容易查詢)或缺乏信息。這些問題將導致評估過程的延遲，在某些情況下，還會導致不必要的IR、RTF和RTR操作。本指南提供了關于在應用程序中放置設施信息的詳細建議。
問題和答復部分
注：為了便于讀者閱讀，以下編號順序采用FDA指南的原始編號順序。
III.問答
FDA 356h表格相關問答
1. FDA 356h表格中的設施信息中應該包括哪些？
原NDA、ANDA和BLA的申請、修訂、與療效相關的補充、CMC補充以及這些提交類型的重新提交，申請人應在FDA表格356h中包括所有藥物以及藥物生產、包裝和控制地點的完整信息。這應包括：
o用于商業(yè)用途的所有制劑(受控物質和最終產品)的生產(包括內包裝、包裝和標簽場所)和測試場所(包括穩(wěn)定性測試場所)。與原料藥和制劑相關的穩(wěn)定性試驗信息應包括在模塊3中(見下文)。
o所有用于商業(yè)用途的中間體(執(zhí)行ICH Q7指南(2016年9月)中所述的操作)以及最終原料藥的生產和測試地點。包括滅菌和微粉化位置。
o對于組合產品，是指用于商業(yè)用途的設施，以生產組合包裝的成分或單一實體組合產品或藥物設備組合產品。這包括最終設備和設施以及用于設計控制活動的設施，包括設備部件的驗證和確認。有關組合產品的詳細信息，請參考cGMP規(guī)范的組合產品指南(2017年1月)。
o在作出處置決定之前，用于保存或儲存待測原料藥、中間體和商業(yè)藥物的所有設施，包括單獨儲存穩(wěn)定性樣品的任何設施。
2. 應在FDA 356h表格中列出模塊2和模塊3中的所有設施嗎？
不需要。不影響或不涉及商業(yè)控制策略的設施不需要在FDA 356h表格中列出。有關這些設施的示例，請參考模塊3問答中的問題1。
3.在提交修訂或補充申請時，F(xiàn)DA 356h表格的設施欄中應標識哪些設施？
提交的文件應包括現(xiàn)有設施的完整信息以及對之前提交的設施信息的任何更改。如果申請人增加新的設施或刪除以前提交的設施，這些信息應記錄在FDA表格356h中，并與修訂或補充申請一起提交。選中適當?shù)倪x項框：
待定申請狀態(tài)：申請中引入了新設施。
激活狀態(tài)：申請已被批準使用。
非活性狀態(tài)：根據(jù)申請批準生產藥品，b
如果未批準的設施在增加設施(如原始或補充)的申請被批準之前被取消，或先前批準的設施已根據(jù)21 CFR 314.70或601.12的規(guī)定在批準后通知中被取消，則設施應保留在FDA表格356H中，并應勾選“取消”復選框。對于修改申請，從第一次修改開始，通知FDA該設施將被取消，所有后續(xù)修改將被取消，直到申請被撤回或批準。在隨后的補充申請中，被取消的設施將從列表中刪除。
4. 如果取消了一個設施，應該如何修改FDA 356h表格？
是的，對于組合產品，用于商業(yè)產品加工的成品設備的任何部分的生產設施應在FDA表格356h中列出。這包括根據(jù)21 CFR 820.30設備部件進行設計控制活動的設施，包括驗證和確認。此外，F(xiàn)DA表格356h應列出生產該組合產品的工廠。
5. 對于組合產品，應該列出設備組成部分的生產商嗎？
擁有FEI編號和DUNS編號將有助于申請流程和設施注冊。
FDA需要使用FEI號來處理評估申請的設施評估部分。
055-79000的第510條規(guī)定，每個初始和年度藥品注冊應包括一個唯一的設施標識符(UFI) (21 360(b)、(c)和(I))。FDA藥品機構的首選UFI是鄧氏編碼，由鄧氏公司分配和管理。
2CFR 207.21 (a)規(guī)定，“注冊人必須在開始生產、重新包裝、重新貼標簽或回收藥品后的5個自然日內注冊中國的每一家工廠。”
2CFR 207.21 (b)規(guī)定，“注冊人必須在進口或提議進口由該工廠生產、重新包裝、重新貼標簽或回收的藥物到美國之前，在每個外國工廠注冊”。
建議FDA在注冊時獲取一個FEI編號。雖然沒有FEI編號可能會妨礙評估您的申請中包含的設施信息的時間表，但您不應該因為沒有FEI編號而推遲提交您的申請。相反，您應該盡快申請一個FEI號碼。
要獲得與GDUFA相關的FEI號碼，請發(fā)送電子郵件至fdagdufafeirest@
如需了解PDUFA或BSUFA相關設施的FEI號碼，請發(fā)送電子郵件至pdufabsufafeirequest@
您的電子郵件應包括以下數(shù)據(jù)點：
(a)主題：外國或國內FEI請求(公司名稱)
(b)開展活動的公司的法定名稱。
(c)活動舉行地點的公司地址。
(d)公司聯(lián)系人(姓名、電子郵件、電話號碼)
(e)公司將參與的與藥品相關的活動(生產、貼標簽、測試等。)
已知藥物(原料藥、成品藥、中間體)
(g)在美國食品和藥物管理局注冊(如果是，包括注冊號)
注：FEI號是一個設施專用標識符。因此，如果一個工廠被分配了一個FEI編號(通過注冊任何商品、GDUFA、PDUFA、BSUFA等。)，您不應要求該位置的第二個FEI編號。
要獲得鄧氏數(shù)：
o鄧氏編號可通過鄧白氏網站獲取或修改：
o要查找或驗證之前獲得的FEI或DUNS編號，請訪問FDA的藥品注冊網站：
6. 是否應該為給定的設施提供FDA工廠識別碼(FEI編號)和數(shù)據(jù)通用編號系統(tǒng)(DUNS)編號？如果是，如何獲得FEI編號和DUNS編號，或者如何查看設施是否已經獲得這些識別編號？
FDA 356h表格與用戶費用的分配無關。設施執(zhí)行的功能決定了用戶收費的評估，而不是FDA 356h表格中設施的包含。
如果您對用戶收費的評估有任何疑問，請查看相關用戶收費計劃的各種指南：GDUFA、PDUFA、MDUFA和BsUFA。
注：對于PDUFA和BsUFA的申請，自2017年10月1日起，NDAs和BLAs中提及的生產設施/場所不再收取使用費。
7. 如果一個設施列在FDA 356h表格或申請的其他地方，它會收取用戶費用嗎？
模塊3相關問答
3模塊應包含F(xiàn)DA表格356h中列出的所有設施，以及支持申請中產生的數(shù)據(jù)的研發(fā)、生產和測試場所。這包括生產或測試任何批次產品的設施。
3模塊應包含F(xiàn)DA表格356h中列出的所有設施，以及支持申請中產生的數(shù)據(jù)的研發(fā)、生產和測試場所。這包括生產或測試任何批次產品的設施。
3模塊還應包含一個執(zhí)行控制策略相關功能的測試實驗室，包括但不限于分子的特性、相似性和分析相似性。這包括生成發(fā)布數(shù)據(jù)的測試站點、支持應用程序的穩(wěn)定性測試站點和商業(yè)測試站點。
僅適用于組合產品：
o提供所有生產設施的詳細清單；現(xiàn)場活動(如組裝和灌裝、滅菌、測試等)。);以及現(xiàn)場有哪些組件(例如，只有藥物，只有設備，藥物和設備都有)。對于每個至少有兩個不同生產操作組成部分(如藥品和設備)的工廠，根據(jù)21 CFR 4.4(a)確定在現(xiàn)場建立哪個CGMP操作系統(tǒng)。
o對于需要符合21 CFR第4部分要求的單一實體或組合包裝產品，每個制造工廠需要確定已經建立了哪種CGMP操作系統(tǒng)方法。
o如果CGMP操作系統(tǒng)符合21 CFR 4.4(b)，確定所選方法(即21 CFR 4.4(b)(1)完全符合21 CFR 211和附加21 CFR 820條款，或21 CFR 4.4(b)(2)完全符合21 CFR 820和附加211條款)。
3模塊還應包含一個執(zhí)行控制策略相關功能的測試實驗室，包括但不限于分子的特性、相似性和分析相似性。這包括生成發(fā)布數(shù)據(jù)的測試站點、支持應用程序的穩(wěn)定性測試站點和商業(yè)測試站點。
僅適用于組合產品：
o提供所有生產設施的詳細清單；現(xiàn)場活動(如組裝和灌裝、滅菌、測試等)。);以及現(xiàn)場有哪些組件(例如，只有藥物，只有設備，藥物和設備都有)。對于每個至少有兩個不同生產操作組成部分(如藥品和設備)的工廠，根據(jù)21 CFR 4.4(a)確定在現(xiàn)場建立哪個CGMP操作系統(tǒng)。
o對于需要符合21 CFR第4部分要求的單一實體或組合包裝產品，每個制造工廠需要確定已經建立了哪種CGMP操作系統(tǒng)方法。
o如果CGMP操作系統(tǒng)符合21 CFR 4.4(b)，確定所選方法(即21 CFR 4.4(b)(1)完全符合21 CFR 211和附加21 CFR 820條款，或21 CFR 4.4(b)(2)完全符合21 CFR 820和附加211條款)。
1. 應該在模塊3中列出哪些設施信息？
所有的生產和控制點都應該在API (3.2。)或準備(3.2。)模塊3的部分。如果您不確定是否應包括該地點，請將其添加到模塊3中。如果你不知道該地方是否應該列在API或制劑部分，請在你認為最適用的部分列出。未能在申請中列出生產設施或在不正確的區(qū)域列出設施(即3.2除外)。還有3.2。)可能導致審查期限延長。
2. 應該在哪里列出模塊3中的設備？
是的，為了便于FDA的評估和檢查計劃過程，主管當局建議您在模塊3相關章節(jié)的開頭以表格形式清楚地確定與您的申請相關的所有設施。我們還建議您在模塊2的每個相關部分的開頭添加該匯總表。
美國食品和藥物管理局還建議，履行生產職能的地方應包括完整的組織名稱和地址。包括FEI編號和每個設施的具體生產操作和責任，包括測試類型和藥品主文件(DMF)編號(如果適用)。
此外，F(xiàn)DA建議您提供現(xiàn)場聯(lián)系人的姓名和頭銜，包括他們的電話號碼、傳真號碼和電子郵件地址。
提交時，每個設施應準備好接受檢查。如果設施未準備好接受檢查，請說明設備何時準備好接受檢查。
如果您決定使用表格格式，F(xiàn)DA建議您使用以下格式。
3.應該將設施信息整合到申請模塊3的各個部分嗎？
是的，這些公司的信息應該在申請的模塊3中提供。
4. 如果利用一家公司來開發(fā)分析方法，應該在申請中列出這些設施嗎？
一般性質的問答
是的，DMF中包含的設施信息應通過引用適當?shù)匕贔DA 356H表格和申請的模塊3中(視情況而定)。建議在申請中放置DMF設施信息的邏輯與不屬于DMF的任何其他設施的邏輯相同(請參考問題FDA 356H表格問答中包含的設施信息和問題1:模塊3問答中包含的設施信息。FDA將認為DMF中列出的所有設施都適合參考NDA或ANDA申請，除非DMF授權書(LOA)明確規(guī)定只有某些設施用于參考申請。
DMF (LOA)授權書，允許FDA審查DMF，并允許授權方(即提交申請或另一DMF的公司或個人)將DMF中的信息引用到申請或另一DMF中作為參考，并應說明哪些設施將用于商業(yè)生產。如果LOA規(guī)定了哪些設施將用于商業(yè)生產，那么只有這些設施應列入FDA表格356h和申請的模塊3。如果沒有明確指出，NDA/ANDA引用的DMF可能是材料潛在來源的所有設施都應在申請中列出。
如果貸款包含在申請人的FDA 356h表格中，那么在DMF修訂版中提交的貸款取消也應在FDA 356h表格中提交以供參考(參見FDA 356h表格問答中的問題4)。