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PARP被稱為poly-ADP-核糖聚合酶，即poly-ADP-核糖聚合酶，參與包括DNA修復和基因組穩定在內的一系列細胞過程。PARP抑制劑已被證明為具有BRCA1/2突變或其他同源重組缺陷的癌癥患者帶來顯著的臨床益處。

因為健康細胞有很多修復DNA的信號通路，所以只抑制PARP毒性不會太大。然而，一些腫瘤細胞對PARP抑制劑特別敏感，因為某些基因突變如BRCA會破壞其他DNA修復途徑，這就是為什么BRCA突變的卵巢癌和乳腺癌患者更有可能受益于PARP抑制劑。

在過去的幾年中，監管機構批準了四種PARP抑制劑(RuCapagni、Tarazolpani、Olapari和NiRapali)上市。然而，一個不容忽視的問題是，并不是所有BRCA1/2突變或其他同源重組缺陷的癌癥患者都能對PARP抑制劑產生反應，一些最初對PARP抑制劑產生反應的患者通常會產生耐藥性。為了擴大PARP抑制劑的受益人群和療效，許多團隊正在探索聯合治療策略。

10月24日，生物技術公司KSQ治療公司在第32屆EORTC-NCI-AACR分子靶點和癌癥治療研討會(ENA 2020)上宣布，臨床前數據顯示，其領先的候選藥物KSQ-4279，一種潛在的一流USP1抑制劑，可以增強PARP抑制劑的療效。在卵巢癌和三陰性乳腺癌(TNBC)的多種小鼠模型中，KSQ-4279與PARP抑制劑Lynparza的組合比任一單獨藥物更有效。在一些模型中，這種聯合治療策略也觸發了完全緩解(CR)。

USP1被稱為泛素特異性肽酶1，即泛素特異性肽酶1，是泛素特異性蛋白酶家族的成員，通過范可尼貧血(FA)和跨病變合成(TLS)途徑中特定蛋白的去泛素化來調節DNA損傷反應途徑。已經證明USP1通過促進DNA修復來幫助癌細胞存活。

CRISPRomics目標發現平臺將USP1確定為一個有吸引力的目標。

KSQ通過使用該公司的專有技術平臺CRISPRomics發現了USP1抑制劑KSQ-4279。通過CRISPRomics，研究人員可以使用CRISPR-Cas9基因編輯和分析整個基因組，以確定治療靶點。KSQ利用這個平臺研究了600多種癌細胞系中的20 000個基因。

KSQ的研究人員在體外評估了KSQ-4279的選擇性和功效，以及該分子在體內的功效和耐受性。在ENA 2020上，他們分享了以下五個主要結論：

1)在BRCA1突變細胞中，KSQ-4279可誘導細胞周期停滯和DNA損傷，導致細胞凋亡和死亡(下圖)。

2)功能基因組耐藥篩選顯示，USP1抑制劑和PARP抑制劑得分最高的耐藥基因是不同的(下圖)。

3)在卵巢癌的PDX模型中，KSQ-4279單一藥物治療是有效的，表現出劑量依賴性的腫瘤生長抑制作用(下圖)。

4)在多發性卵巢癌和TNBC PDX模型中，KSQ-4279與PARP抑制劑的組合比任何單一藥物具有更顯著的抗腫瘤活性。在PARP抑制劑只能達到部分腫瘤控制的情況下，聯合治療導致腫瘤持續消退，多個腫瘤模型出現CR(下圖)。

5)初步安全性數據顯示，KSQ-4279作為單一藥物以及與奧拉帕尼聯合用藥的耐受性良好，并且沒有劑量限制性血液毒性的證據(見下文)。

在一份聲明中，KSQ CSO Frank steg Meier博士表示，這些數據提供了令人信服的證據，證明USP1是一個有吸引力的藥物靶點。與PARP抑制劑相比，KSQ-4279抑制不同但互補的DNA修復途徑。在BRCA缺乏癥的臨床前模型中，KSQ-4279顯示出劑量依賴性的腫瘤生長抑制作用，無論是單藥治療還是與PARP抑制劑ORAPALI聯合治療，都顯示出治療卵巢癌和三陰性乳腺癌的潛力(TNBC)。

KSQ成立于2015年底，致力于利用其CRISPRomics discovery平臺系統篩選全基因組，以確定治療腫瘤和自身免疫性疾病的最佳靶點。該公司在過去幾年中發展迅速，2017年籌集了7600萬美元，一年后又籌集了8000萬美元來推廣其試點項目。此次獲得的新數據讓KSQ有信心推動KSQ-4279進入臨床試驗，該公司希望明年提交IND申請。" KSQ-4279是一種很有前途的新型腫瘤靶向治療藥物."斯特格邁爾博士說。

參考資料：

1 # ksq在具有usp1抑制劑的卵圓和破碎癌的動物模型中增強parp抑制(來源：FierceBiotech)

2 # KSQ治療公司展示了用于治療BRCA缺陷型癌癥的新型USP1抑制劑KSQ-4279的首個臨床數據(來源：官網)

3 #開發KSQ-4279作為一流的USP1抑制劑，用于治療BRCA缺陷型癌癥(來源：ENA 2020年)

4 # USP1抑制劑顯示出強大的組合活性和與parp抑制劑不同的耐藥性(來源：ENA 2020年)