在過去的10年中，以PD-1/L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑給癌癥治療帶來了巨大的變化，但這種療法的有效性仍然有限。大多數(shù)接受免疫檢查點抑制劑治療的患者并沒有達(dá)到完全緩解，只有少數(shù)患者的腫瘤在治療后很長一段時間內(nèi)可以消退。

許多研究表明，L-精氨酸在腫瘤中的可用性是有效T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵決定因素，但L-精氨酸在腫瘤中的濃度通常較低。因此，如果能提高腫瘤中L-精氨酸的濃度，可能有助于免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤反應(yīng)。

10月6日，在《自然》雜志發(fā)表的一篇論文中，意大利大學(xué)的研究人員利用合成生物學(xué)方法開發(fā)了一種工程細(xì)菌。該菌株在腫瘤中的定居增加了L-精氨酸的濃度和腫瘤浸潤性T細(xì)胞的數(shù)量。此外，工程菌的定殖和PD-L1抗體在腫瘤清除中具有顯著的協(xié)同作用。

研究人員使用一種非致病性大腸桿菌菌株Nissle 1917(ECN)進(jìn)行實驗，設(shè)計ECN可以有效地將腫瘤中積累的氨合成為精氨酸。

工程菌的轉(zhuǎn)化主要有兩個步驟。首先，研究人員刪除了細(xì)菌的ArgR基因，ArgR基因的產(chǎn)物負(fù)調(diào)控精氨酸生物合成途徑中所有基因的表達(dá)。其次，精氨酸生物合成途徑中的第一個酶ArgA會被體內(nèi)高水平的L-精氨酸抑制，因此研究人員將ArgAfbr整合到細(xì)菌基因組中。ArgAfbr編碼的反饋抗性顯性突變體不受高水平L-精氨酸的抑制。研究人員稱這種改良的L-精氨酸生產(chǎn)菌株為L-Arg細(xì)菌。

與非工程ECN相比，當(dāng)在含有氯化銨作為唯一氮源的培養(yǎng)基中培養(yǎng)時，L-Arg細(xì)菌產(chǎn)生更高水平的L-精氨酸。

此外，組織切片分析顯示，與ECN定居或未治療的腫瘤相比，L-Arg細(xì)菌定居72 h的腫瘤包含更多的腫瘤浸潤性T細(xì)胞。此外，L-Arg細(xì)菌還降低了腫瘤中FOXP3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的百分比。

L-Arg細(xì)菌定殖也可以與PD-L1抗體療法配合。在用L-Arg細(xì)菌(腫瘤內(nèi)注射)和PD-L1抗體的組合療法治療的小鼠中，74%的小鼠腫瘤被完全消除，相比之下，用PD-L1抗體或PD-L1抗體和非工程ECN的組合療法治療的小鼠只有44%和39%。

在腫瘤完全消退90天后，研究人員再次將腫瘤細(xì)胞移植到這些小鼠的皮下，小鼠沒有再次形成腫瘤，這表明之前的治療已經(jīng)形成了長期的抗腫瘤免疫記憶。而且，與用ECN和PD-L1抗體處理的小鼠產(chǎn)生的T細(xì)胞相比，用L-Arg細(xì)菌和PD-L1抗體處理的小鼠產(chǎn)生的記憶T細(xì)胞表現(xiàn)出更好的抗腫瘤活性，這表明L-Arg細(xì)菌增強(qiáng)了腫瘤特異性T細(xì)胞記憶的形成。

總的來說，本研究證明了L-Arg細(xì)菌療法和PD-L1抗體可以產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤作用，也可以產(chǎn)生長期的抗腫瘤免疫。作者認(rèn)為，未來研究的重點需要放在確定哪些腫瘤類型可能對L-Arg細(xì)菌療法有反應(yīng)，以及提高靜脈注射細(xì)菌的安全性和有效性。

參考資料：

Canale，Basso，c .Antonini，g .等，用用于免疫治療的工程菌對腫瘤進(jìn)行代謝調(diào)節(jié)。自然(2021)