首仿獲勝往往預示著國內某個品種的迅速和長期壟斷。如果是重品種，甚至會成為一個企業的重要經濟支柱。縱觀全國，幾乎所有知名藥企都有這樣的品種，所以首仿地位很重要。
通常情況下，國外新藥通過進口進入中國。專利到期后，國內企業申報生產，爭取首仿地位，進而占領仿制藥市場。但是新藥在國內還沒有批準上市銷售，國內企業就報生產的現象很少見！近日，鄭達天晴研發的福西諾韋在原研究公司吉利德獲得進口批文之前，正式向CDE提交了生產報告，引起了眾多關注！
1、富馬酸磷丙替諾福韋簡介
核苷逆轉錄酶抑制劑是替諾福韋的前藥。與替諾福韋酯相比，本品具有更強的抗病毒活性，能更有效地進入淋巴組織。其原研究公司為Gilead，2016年11月獲得FDA批準上市，2016年12月獲得日本PMDA，2017年1月獲得歐洲EMA批準上市。用于治療慢性乙型肝炎(HBV)感染伴代償性肝病患者，商品名為Vemlidy。除HBV外，用于治療艾滋病的富馬酸福辛福韋酯的臨床研究處于臨床三期。
2、藥物特點——當下乙肝最優新藥
Protenofovir是Gilead上市藥物Viread(富馬酸替諾福韋酯)的升級版。替諾福韋作為國外乙肝初期治療的第一個藥物，抗病毒作用非常強，有8年零耐藥的數據。是一種“高效低耐藥”的治療乙肝的理想藥物。唯一的缺點是長期使用可能對腎臟和骨密度有影響。
相比之下，fosinovir在血漿中的穩定性更好。prottenofovir在血漿中的半衰期為90分鐘(替諾福韋為0.4分鐘)。而且，福辛福韋III期研究的96周療效和安全性結果顯示，福辛福韋在保持較高病毒抑制率的同時，并未出現耐藥性。在肝細胞中，福辛福韋分解為活性代謝物替諾福韋二磷酸。
達到相同活性代謝物濃度所需劑量，福辛福韋僅為替諾福韋的1/10(25mg/300mg)左右，降低了89%的福辛福韋在血液系統的暴露量，具有更好的骨安全性和腎安全性。與原乙肝藥物替諾福韋相比，福辛福韋能有效提高骨安全系數，降低骨質疏松風險，對腎臟損害更小。
Protenofovir被譽為“失傳十年的乙肝新藥”、“乙肝患者的新希望”。在歐洲肝臟研究學會(EASL)出版的《2017乙型肝炎管理指南》中，推薦福西諾韋作為慢性乙型肝炎患者的一線藥物
3、注 冊 信 息
通過資料查詢，fosinofovir最初進入中國申請進口，時間為2016年，藥品名稱為“Avril/Cobistat/emtricitabine/fosinofovir片劑”。隨后，“恩曲他濱磷酸丙替維片”在半年后申請進口。隨后，“富馬酸福辛福韋酯”和“福辛福韋片”被宣布為我國第一類藥品。最近(即本月)，鄭達天晴將三種仿制狀態注冊為化學藥，并向國家局申報生產。重點是“報產”和上市申請！這很有意思。
表1福西諾韋在中國的注冊歷史
4、磷丙替諾福韋——臨床BE
通過資料查詢，南京鄭達天晴申請的福西諾韋BE于今年9月注冊，目前正在“進行中”。有關詳細信息，請參見下表。
2-吡咯肟替諾福韋酯BE
5、知識產權信息
2012年至2017年，福西諾韋的專利申請量逐年上升。其中以PCT為主要途徑(13例進入中國)，占總數的70%以上，美國吉利德公司申請數量最多。此外，印度的Sipura公司、加拿大的Replicor公司和美國的CHDI公司也有相關應用。
吉利德公司的9項專利中，已授權2項，國際公布號為WO2002008241和WO2013052094分別是；其中，專利WO2002008241的國內授權號為CN1291994C，專利到期日為2021年7月20日。權利要求的保護范圍涉及通式化合物富馬酸福西諾韋、組合物和用途；WO2013052094國內授權號為CN103842366B，專利到期日為2032年10月3日。權利要求的保護范圍涉及該化合物的制備方法。
由于上述化合物專利(CN1291994C)將于2021年7月到期，美國吉利德公司于2012年8月15日提交了PCT申請WO2013025788，國內公開號為CN103732594A。目前，本申請正處于合議組的審查階段，權利要求涉及富馬酸福西諾韋的化合物、晶體、組成、制備方法和用途。吉利在中國的其他六項專利申請涉及成分和用途。目前其中一個處于撤回階段，其他申請尚未關閉。
對比國際申請，國內申請人從2014年開始申請福辛諾福韋的專利。目前國內有11家不同企業的12項申請，技術內容涉及合成方法、晶體、新鹽、組成和用途。其中，成都遠東制藥有限公司的專利申請(CN105237571B)已獲授權，技術內容涉及新的鹽類(半琥珀酸鹽和半酒石酸鹽)及其制備方法。在其他11項國內申請中，2項被駁回，9項仍在審理中。
6、筆 者 感 觸
鄭達天晴和基列的關系不僅是這篇手稿的主角，也是阿德福韋酯。你還記得阿德福韋酯嗎？那個品種的晶體形態是被寫進教科書的經典案例。今天，鄭達天晴針對吉利德的乙肝新藥，足見鄭達天晴在肝炎領域的科研投入和戰略布局！對于福西諾韋這個品種，是不是第一批原創研究？還是先批國仿？你對這個時差有什么看法？請留言交流~ ~