翻譯自《自然評論：藥物發現》。回復關鍵詞“血友病”，獲取原PDF ——The血友病藥品市場。
血友病是一種單基因X連鎖隱性疾病，其主要特征是活性凝血活酶產生障礙。無論是缺乏凝血因子的A型血友病，還是缺乏凝血因子FIX的B型血友病，輕微創傷后都會出現不可控制的出血傾向，關節內和肌內出血是血友病的主要臨床表現。
血友病患者根據其殘余血漿凝血因子分為重度、中度和輕度。據統計，僅在法國、德國、意大利、西班牙和英國、美國，就有大約39000名甲型血友病患者(其中約40%為重癥)，10000名乙型血友病患者。
指出由于基因治療和蛋白質計劃的進展以及針對負性凝血調節因子的新策略，血友病的藥物市場正在發生顯著變化。
現有療法
因子替代療法是一種挽救血友病患者生命的治療方法。目前主要治療方法主要來自血漿或重組因子，可作為預防性或按需治療(發生出血時)。重組FVIII(rFVIII)或rFIX具有標準半衰期(SHL)，該半衰期與其血漿對應物的半衰期相似，或具有延長的半衰期(EHL)。半衰期延長的產品可以減少用藥次數。
雖然大多數血友病患者可以通過替換缺失的凝血因子來治療，但產生的注射因子抑制劑(抗藥物抗體)是治療過程中最嚴重的并發癥之一。因此，產生抑制劑的患者應接受免疫耐受誘導(ITI)治療，這些抑制劑應飽和高水平的因子。如果免疫耐受的誘導不合適或失敗，患者——可以用旁路試劑如重組Fv IIA(novo seven；Novnordisk)或抗凝復合物(FEIBA；Shire)——直接激活FX，實際上繞過了對因子FVIII或FIX的需求。
就現有療法而言，血友病未滿足的關鍵需求包括對產生抑制劑的患者進行預防性治療，以及尋找減輕給藥負擔和消除劑量之間因子水平大幅波動的方法。保持因子水平高于某個閾值可以降低疾病表型的嚴重程度。
2017年11月在美國上市的emicizumab(Hemlibra；Roche/Chugai)是近20年來首個針對血友病A抑制劑患者的新藥。依米珠單抗是一種雙特異性抗體，可結合FIXa和FX以模擬FVIII因子。它是第一個批準用于血友病的皮下注射藥物，也是第一個用于血友病的非因子藥物。
臨床開發中的療法
表1:處于臨床研究階段的部分候選藥物
基因治療
正在開發的幾種療法旨在恢復內源性FVIII或FIX的表達，以減少出血事件，減少預防需求，并減少所需的注射替代因子的量(表1)。BioMarin Pharmaceutical的Valoctocogene Roxaparvovec(BmN 270)，已經進入第三階段，是一種基因療法，通過非復制非整合病毒遞送載體，如腺相關病毒(AAV)，將編碼缺失因子的基因遞送到肝細胞核。GAMO治療公司進入I/I期的鋅指核酸酶試劑SB-FIX是一種基因編輯療法，可以改變內源性基因的特定位點。
血友病的基因治療被認為是治愈該疾病的潛在方法，但患者對這種治療的反應存在差異，并且載體劑量和患者反應之間沒有明確的相關性。更重要的是，如果第一次輸注失敗，現有的研究數據表明，同一載體不能用于第二次輸注。基因治療不會產生適合FVIII或FIX抑制劑的患者，也不會產生具有AAV中和抗體的患者。雖然科學家已經觀察到基因治療對AAV病毒的免疫反應，但有效持續時間尚未完全確定。缺乏長期安全性數據也可能影響患者嘗試基因治療的意愿。因此，發展基因治療的風險是非常高的。最近有幾個不太成功的臨床試驗被終止，包括Dimension Therapeutics的DTX101和Shire的BAX335。
非因子，非基因療法
盡管此前已批準將依米珠單抗用于可產生抑制劑的甲型血友病患者，但目前的III期研究是針對不含抑制劑的甲型血友病患者的擴展臨床試驗。(譯者注：本月21日，羅氏公布了兩項emicizumab的三期臨床結果。沒有因子VIII抗體的患者每周一次或每周兩次皮下注射，以將百分之九十七的出血事件減少96%，并且大約60%的患者在一年內沒有出血事件。另一項臨床試驗包括有和沒有因子VIII抗體的患者，給藥頻率減少到每月一次。56%的患者每年有一次出血事件，90%的患者每年出血事件少于三次。)
最近被賽諾菲收購的Bioverativ也在開發雙特異性抗體，而Apitope正在開發抗原特異性免疫療法(ATX-F8-17)，用于A型血友病患者的抑制劑。然而，這些研究處于發展的早期階段。
與依米珠單抗一樣需要皮下注射的Fitusiran(Alnylam/賽諾菲)，目前處于II/III期試驗階段。它是一種小干擾RNA(siRNA ),靶向內源性凝血抑制劑抗凝血酶III(ATIII)。通過減少ATI III的產生，Fitusiran必須增加血液的凝固能力。與emicizumab不同，fitusiran的候選適應癥范圍更廣，治療A型或B型血友病患者，無論是否產生抑制劑。然而，一些人擔心針對ATIII的藥物可能導致血栓形成。2017年9月，在一名患者血栓形成并死亡后，FDA暫停了Fitusiran的臨床試驗，但該試驗于2017年12月恢復。
類似地，靶向組織因子途徑抑制劑(TFPI)的藥物也用于治療A型或B型血友病患者，無論是否產生抑制劑。目前最先進的抗TFPI療法——concizumab(諾和諾德)是一種人源化單克隆抗體，可以抑制TFPI，增強凝血酶的產生。
因子替代療法
通過各種方法開發的延長半衰期(EHL)因子主要有聚乙二醇(如Shire開發的Adynovate/Adynovi，已上市，用于血友病A)和蛋白融合因子(如Bioverativ的Eloctate/Elocta用于血友病A和Idelvion of CSL Behring用于血友病B)。不管蛋白質的工程方法，試圖大幅延長FVIII的半衰期迄今被忽視；一些患者仍然每隔一天注射這些EHL產品。相反，通過聚乙二醇化或蛋白融合，FIX的半衰期大大延長，部分患者可10-14天注射一次。
拜耳的BAY94-9027和諾和諾德的N8-GP都是聚乙二醇化的重組FVIII分子，處于血友病A患者的II期發展階段。他們可能是第二個和第三個聚乙二醇化的EHL FVIII產品進入市場。諾和諾德還在開發N8 GP nn 7170的皮下版本，目前正在進行I期臨床試驗。
事實上，針對血友病的研發視野已經從聚乙二醇化和蛋白融合制劑轉移；正在探索延長因子半衰期的新方法。比如Bioverativ/Amunix聯合研發的血友病A治療產品BIVV 001和血友病B的BIV002，都是采用XTEN化療的重組EHL因子藥物，是延長半衰期的新方法。也處于發展初期。(譯者注：BIVV001的最新臨床結果也顯示，其半衰期是rFVIII本身的近兩倍(37小時VS13小時)，也可以每兩周給藥一次。)
延長半衰期也是想繞過藥劑。OPKO正在開發OPK88005，這是一種C端肽修飾的FVIIa，用于能產生抑制劑的血友病A和B患者，具有潛在的預防應用。Rani Therapeutics和Shire正在評估Rani藥丸技術在FVIII口服給藥中的應用。與靜脈注射制劑相比，抑制劑功效和生物利用度仍不清楚。
市場前景
圖1:歐盟五國和美國血友病市場的變化(來源：決策資源集團)
依米珠單抗是目前唯一的非因子、非基因療法。其2017年的銷售業績并不突出，但到2027年，該療法的市場份額將達到27億美元。2017年，歐盟五國和美國的血友病藥物年銷售總額超過60億美元。055-79000血友病市場預計將大幅增長，到2027年將達到100億美元(圖1)。除了強大的候選藥物管道，血友病A的治療效果也將顯著促進銷售增長。甲型血友病比乙型血友病更具商業吸引力，因為前者的患者群體更大，而現有的治療方案并沒有明顯改善治療情況。同時，隨著有效FIX EHL投入使用，僅涉及血友病B的治療藥物將面臨激烈競爭。
雖然非因素療法將占據更多的市場份額，但替代療法仍是主要的治療選擇。非因子制劑可引起免疫反應，因此在大出血或手術中可能仍需替代因子。由于這些原因，以及醫生和患者對因子替代療法的熟悉程度和滿意度，因子替代療法在未來10年內仍將占據血友病治療的大部分市場。