近日，我國(guó)科學(xué)家對(duì)取自多個(gè)肝癌患者的5000余個(gè)T細(xì)胞逐個(gè)進(jìn)行了基因測(cè)序，從而勾勒出每個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)圖譜。這是世界上首次對(duì)癌癥患者體內(nèi)的T細(xì)胞在單細(xì)胞層面上進(jìn)行如此大規(guī)模的詳盡分析，為未來(lái)發(fā)現(xiàn)肝癌及其他癌癥的免疫療法奠定了基礎(chǔ)。這項(xiàng)由北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院BIOPIC中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心教授張澤民，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院暨北京大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院肝膽胰外科主任彭吉潤(rùn)教授，以及美國(guó)安進(jìn)公司（AMGEN）歐陽(yáng)文軍博士共同合作的研究成果近日發(fā)表在國(guó)際期刊《細(xì)胞》上。本報(bào)記者就此獨(dú)家專(zhuān)訪了彭吉潤(rùn)。
發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物研制的潛在靶點(diǎn)人體內(nèi)每天都會(huì)有無(wú)數(shù)新細(xì)胞誕生，有些可能會(huì)在遺傳和性能上表現(xiàn)異常，有惡變的傾向，而T細(xì)胞作為存在于人體淋巴系統(tǒng)內(nèi)的免疫細(xì)胞，能夠監(jiān)測(cè)并攻擊這些內(nèi)奸，將它們及時(shí)殺滅。彭吉潤(rùn)說(shuō)，盡管如此，腫瘤細(xì)胞卻能夠想盡辦法逃過(guò)監(jiān)測(cè)，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為免疫逃逸，是腫瘤細(xì)胞能夠躲避攻擊、不斷增殖的原因。因此，弄清楚腫瘤細(xì)胞躲避攻擊的原理，就有可能開(kāi)發(fā)出藥物激活T細(xì)胞，讓它們殺死腫瘤細(xì)胞。
彭吉潤(rùn)介紹，T細(xì)胞的功能紊亂和抑制性T細(xì)胞的大量存在，是腫瘤細(xì)胞逃避人體免疫監(jiān)測(cè)的重要原因，而針對(duì)這兩類(lèi)細(xì)胞尋找治療靶點(diǎn)則是免疫療法的主要方向。通過(guò)某種作用，腫瘤細(xì)胞可能會(huì)使T細(xì)胞過(guò)早衰老，或者喪失攻擊的子彈，甚至可能被策反，對(duì)其他同類(lèi)也進(jìn)行抑制。彭吉潤(rùn)說(shuō)，此次研究發(fā)現(xiàn)肝癌組織內(nèi)存在大量過(guò)早衰老的殺傷性T細(xì)胞，而在這種類(lèi)型的T細(xì)胞中又發(fā)現(xiàn)了抑制型T細(xì)胞，據(jù)此可以推斷出，正常T細(xì)胞會(huì)先變得衰老，繼而具有抑制其他同類(lèi)的功能，這就描繪了腫瘤細(xì)胞躲避人體免疫的具體過(guò)程。
在此次的研究中，還發(fā)現(xiàn)一個(gè)被稱(chēng)為L(zhǎng)ayilin的基因在衰老的殺傷性T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞中都有異常表達(dá)，體外實(shí)驗(yàn)也證明該基因表達(dá)異常對(duì)T細(xì)胞有抑制調(diào)節(jié)作用，因此Layilin基因有可能成為一個(gè)免疫療法的新靶點(diǎn)。彭吉潤(rùn)表示，這意味著通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞與這個(gè)靶點(diǎn)間作用機(jī)制的研究，未來(lái)也許能夠開(kāi)發(fā)出對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)起作用的抗癌新藥物。
為治療肝癌提供新可能20余年前，人們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞上存在著程序性死亡受體-1（PD-1）這個(gè)靶點(diǎn)，如今對(duì)該靶點(diǎn)作用的抗癌藥物已經(jīng)挽救了很多腫瘤患者的生命。彭吉潤(rùn)說(shuō)，PD-1就像是T細(xì)胞上的剎車(chē)器，腫瘤細(xì)胞能拉剎車(chē)器，使T細(xì)胞剎車(chē)，不再攻擊腫瘤細(xì)胞。依據(jù)該原理開(kāi)發(fā)的抗癌藥物在惡性黑色素瘤和肺癌的治療上已有顯著成果。這種藥物相當(dāng)于在PD-1上覆蓋了一層保護(hù)裝置，使腫瘤細(xì)胞無(wú)法拉剎車(chē)器，T細(xì)胞就會(huì)正常攻擊。
然而由于受到DNA變異數(shù)目、腫瘤內(nèi)部存活淋巴細(xì)胞的水平以及藥物靶點(diǎn)的表達(dá)等因素影響，這種藥物在不同病人及不同癌癥上的效果卻很不均一。例如，對(duì)大部分肝癌患者、1/3左右的肺癌患者沒(méi)有明顯作用。這就需要進(jìn)一步詳盡研究單細(xì)胞水平，發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)的淋巴細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的更多相互作用，為開(kāi)發(fā)新抗癌藥探索更多路徑。他介紹，此次發(fā)表在《細(xì)胞》上的研究成果，對(duì)肝癌患者的血液、腫瘤周?chē)⒛[瘤與正常組織的交界處以及腫瘤內(nèi)部提取的5000余個(gè)T細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞分析。這是一種新興的生命科學(xué)分析方法，通過(guò)分析每個(gè)細(xì)胞的DNA、RNA以及其上諸多分子團(tuán)的性能，來(lái)發(fā)現(xiàn)治療腫瘤的靶點(diǎn)，此次是分析了T細(xì)胞上與腫瘤免疫有關(guān)的分子團(tuán)以及其他生物有效標(biāo)志物，為研制新藥做最基礎(chǔ)的生命科學(xué)層次的探索。
彭吉潤(rùn)說(shuō)，除了Layilin基因，此次所形成的數(shù)據(jù)庫(kù)里還蘊(yùn)藏著很多靶點(diǎn)信息，因此這是一個(gè)名副其實(shí)的寶庫(kù)。彭吉潤(rùn)表示，更多靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，意味著有可能開(kāi)發(fā)出新型抗癌藥物，挽救更多人的生命。為全球科學(xué)家提供數(shù)據(jù)寶庫(kù)。盡管單細(xì)胞分析非常有效，但由于每個(gè)細(xì)胞上蘊(yùn)含的遺傳和生物信息量特別大，因此需要花費(fèi)大量的時(shí)間和精力，這也是國(guó)際上此前從未有過(guò)對(duì)腫瘤患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞進(jìn)行如此大規(guī)模詳盡研究的原因之一。而此次的研究整整耗費(fèi)了3年時(shí)間，在國(guó)際上首次利用單細(xì)胞分析法對(duì)如此大量的免疫細(xì)胞進(jìn)行分析，并首次揭示肝癌的詳盡免疫圖譜，構(gòu)建了肝癌患者人體免疫細(xì)胞基因表達(dá)的海量數(shù)據(jù)庫(kù)。
對(duì)于這項(xiàng)研究，《細(xì)胞》期刊一位匿名評(píng)審專(zhuān)家在評(píng)審意見(jiàn)中迫不及待地表示：必須要讓它盡快發(fā)表，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)實(shí)在太有價(jià)值了。假如把與肝癌相關(guān)的免疫細(xì)胞的信息比喻成厚厚的一本書(shū)，那么我們目前所面對(duì)的就是這本書(shū)所撕成的碎片，每一個(gè)碎片都蘊(yùn)含著信息，而這次研究所獲得的信息量就像這些碎片的數(shù)量一樣多，是無(wú)法計(jì)量的海量數(shù)據(jù)庫(kù)。在彭吉潤(rùn)看來(lái)，這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中蘊(yùn)藏著解析人類(lèi)抗擊癌癥的大量密碼，需要科學(xué)家們一步步去拼接、解碼。目前，該數(shù)據(jù)庫(kù)已向全球開(kāi)放，有興趣的科研同行都可獲取這些信息。也許就會(huì)有人從中發(fā)現(xiàn)對(duì)治療腫瘤有用的信息，從而開(kāi)發(fā)出新的抗腫瘤藥物。彭吉潤(rùn)說(shuō)，我們?yōu)榇蠹掖蜷_(kāi)了寶庫(kù)的大門(mén)，并拿出了一兩件奪目的寶物，而里面究竟還有些什么寶藏，還要繼續(xù)發(fā)掘和清點(diǎn)。