衛(wèi)材的Orexin受體拮抗劑DAYVIGO? (通用名lemborexant) 已被美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn),用于成人失眠治療。該決定是基于兩個(gè)安慰劑對(duì)照的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在一個(gè)6個(gè)月長的三期臨床試驗(yàn)中,比較了5毫克和10毫克兩種劑量的DAYVIGO與安慰劑的差異,結(jié)果表明DAYVIGO比安慰劑顯著縮短了病人自己感覺入睡時(shí)間。另一個(gè)較短的試驗(yàn)(一個(gè)月)比較了DAYVIGO在老年患者(女性55歲、男性65歲)與安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)儀器檢測(cè)睡眠時(shí)間的影響。結(jié)果顯示,兩個(gè)劑量的DAYVIGO能夠擊敗安慰劑,但未能擊敗對(duì)照藥物。

長期安全性試驗(yàn)顯示,該藥物沒有停藥反彈的常見副作用,困倦是可能出現(xiàn)的常見副作用。DAYVIGO為管控藥品,原是衛(wèi)材與普渡藥廠共同開發(fā)的。去年衛(wèi)材買回了全部產(chǎn)權(quán),沒有了被銷售管制藥品而被迫破產(chǎn)的合作者,可能對(duì)產(chǎn)品推廣是有益的。DAYVIGO將在90天內(nèi)上市。

失眠是一種常見疾病,據(jù)估計(jì)約有10-30%的成年人受到失眠的困擾。人為什么需要睡覺的原因沒有一個(gè)準(zhǔn)確的答案,但受地球自轉(zhuǎn)影響,絕大多數(shù)生物,包括細(xì)菌,都有一個(gè)生物鐘,以適應(yīng)一天內(nèi)的環(huán)境變化。2017年,諾貝爾獎(jiǎng)授予了生物鐘的研究。睡眠表面上看不利于生存,因?yàn)閺囊捠场⒂鶖车冉嵌瓤?睡覺是一個(gè)浪費(fèi)時(shí)間的事情。但今天的世界是過去物種爭奪資源的凈結(jié)果,幾乎所有動(dòng)物都睡覺。有的動(dòng)物還冬眠幾個(gè)月,必有利于生存。就像F1方程式賽車也需要停車換輪胎一樣,某些重要生物過程需要在睡眠狀態(tài)才能重啟。可以想象,在物競天擇的原始時(shí)代,清醒可能更重要,所以機(jī)體有保持清醒的分子機(jī)制并不意外。

Orexin受體是1998年發(fā)現(xiàn)的,它最早被認(rèn)為是一個(gè)與進(jìn)食有關(guān)的受體。事實(shí)上,該受體也與能量代謝有關(guān)。許多企業(yè)還曾經(jīng)將這個(gè)受體作為減肥靶點(diǎn),但后來發(fā)現(xiàn)這個(gè)受體在睡眠中的作用超過能量代謝。動(dòng)物注射內(nèi)源性激動(dòng)劑會(huì)亢奮,而嗜睡癥的患者表達(dá)這個(gè)受體的神經(jīng)元遠(yuǎn)低于正常人。最早上市的Orexin受體拮抗劑是默沙東從先靈葆雅收購的Belsomra (通用名Suvorexant),也被列為四類管制藥物。這類藥物的主要副作用是次日疲倦,所以用藥7小時(shí)內(nèi)應(yīng)避免開車和其他復(fù)雜活動(dòng)。

雖然失眠是一個(gè)影響廣泛的疾病,但新藥開發(fā)活動(dòng)并不活躍。Orexin受體剛發(fā)現(xiàn)時(shí)還有不少大企業(yè)如葛蘭素、強(qiáng)生參與,但后來都逐漸淡出。因?yàn)槭咭延泻芏嗨幬?現(xiàn)在最主流的是GABA受體激動(dòng)劑或陽性別構(gòu)調(diào)控劑,如苯并二氮卓和非常流行的Z-藥物。但這些藥物有不少副作用,如夢(mèng)游、依賴、停藥反彈、次日疲倦等,影響市場吸收。有些副作用難以通過設(shè)計(jì)改進(jìn),如夢(mèng)游動(dòng)物估計(jì)不會(huì)很可靠。但次日疲倦與藥物半衰期直接相關(guān),是可以優(yōu)化的指標(biāo)。苯并二氮卓類藥物通常半衰期很長,后來羅氏找到一個(gè)半衰期較短的藥物Halcion、一度成為最暢銷失眠藥物,可以作為成功案例借鑒。

臨床開發(fā)也比較困難。睡眠是一個(gè)安慰劑效應(yīng)較大的疾病,擊敗安慰劑較難,擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法就更難。另外,患者感覺睡著不一定真睡著,反之亦然。所以,有些試驗(yàn)需要在睡眠中心用機(jī)器測(cè)量睡眠時(shí)間。除了學(xué)習(xí)工作壓力大可以引起失眠,常見的大眾病也伴有并發(fā)癥失眠,如抑郁、AD、PD等常見疾病都有高比例患者受失眠困擾。同時(shí),緩解這些慢性病癥狀和失眠的廣譜藥物在這些人群會(huì)收益更大。

此外,AD、PD這些老年性疾病患者對(duì)夢(mèng)游、次日