目前臨床上使用的藥物幾乎都有一定程度的不良反應。以舊藥為新靶點或先導化合物，將其副作用轉化為主要藥理作用，消除或削弱其原有的主要作用，在藥物研發方面取得了重大突破。

1.內皮素受體拮抗劑是由磺胺噻唑開發的。

內皮素是一種內源性多肽，具有收縮血管、升高血壓的作用，ETA受體是抗高血壓藥物的重要靶點。百時美施貴寶(BMS)研究員Stein在篩選內皮素ETA受體拮抗劑時發現，磺胺噻唑(1)對ETA受體有一定的抑制活性(IC50=69 mol/L)，磺胺甲惡唑(2)的外周衍生物對ETA受體的抑制活性更強(IC50=0.178 mol/L)。研究人員發現磺胺甲惡唑(2)為了進一步提高衍生物的藥代動力學，用聯苯取代萘環得到衍生物BMS2193884(4)。該衍生物對ETA和ETB受體的親和力Ki分別為114 nmol/L和18700 nmol/L，表明該衍生物對ETA具有高選擇性。然后在聯苯環上引入酰胺側鏈，得到BMS2207940(5)對。

2.5-HT受體拮抗劑是由磺胺類藥物發展而來的。

通過活性篩選，發現磺胺類藥物Ro2046790(6)和Ro2630563(7)對5-HT有一定的拮抗作用，其親和力分別為4618 nmol/L和12 nmol/L。研究人員在保留磺胺基本骨架的基礎上，用溴原子取代苯環上的伯氨基，使其抗菌作用消失。同時在其芳環上引入哌嗪環，改善衍生物的藥代動力學性質，得到SB 214111 (8)。發現其對5-HT受體的親和力為510 nmol/L，在此基礎上，苯環被取代后苯并噻吩對5-HT受體的親和力高達113 nmol/L(9)。發現這種衍生物的生物活性提高了，其選擇性也相應提高了。同時，其半衰期和口服生物利用度是合理的。但作為治療阿爾茨海默病的藥物，臨床研究表明，化合物9具有很強的極性，其穿越血腦屏障的速率僅為血漿濃度的5%。而且這種衍生物也是GP2170的底物，在藥代動力學上存在一些缺陷。因此其氮原子結合形成吲哚環，其氫鍵給體被除去。結構修飾后，該化合物穿越血腦屏障的能力提高，其原有活性和配體效率基本保持不變。同時，GP2170分泌的衍生物10被消除。

3.美西律開發尿激酶型纖溶酶原激活物抑制劑。

研究人員在篩選弱堿性小分子藥物時發現，抗心律失常藥物美西律(11)對尿激酶型纖溶酶原(uPA)的抑制活性較弱(IC501 mmol/L)。晶體衍射表明，該衍生物的伯氨基可以與酶的Asp189的羧基、Ser190的羰基和Gly219形成氫鍵。美西律雖然活性弱，但水溶性好，口服利用度F=90%，是藥物設計的良好起始原料。此外，由于萘脒具有一定的生物活性，說明可以在苯環的對位引入其他基團，如引入羧基和去除側鏈甲基消除手性原子，用氯原子取代2位和6位的甲基，得到衍生物12。活性測試發現，衍生物12對uPA的抑制活性IC50為40 mol/L。在晶體結構信息的指導下，合成了帶有酰基苯胺基團的化合物13。其IC50=5.2 mol/L，然后進一步優化其結構，合成了活性進一步提高的化合物(14，IC50=720 nmol/L)。最后，構效關系研究表明，合成的化合物15的活性比14高10倍，IC50=72 nmol/L，在大鼠體內具有良好的藥代動力學性質，其半衰期為715h，f。

4.氟西汀開發的新型抗真菌藥物。

常用于治療白色念珠菌引起的真菌感染的藥物多為唑類、烯丙胺類和多烯類，但長期使用會產生耐藥性。為了尋找新的結構類型，發現選擇性5-HT再攝取抑制劑氟西汀16具有一定的體外抗真菌活性，其MIC90=128 mol/L。預測其結構側鏈的甲氨基是一個可轉換基團，將其替換為唑類藥效團咪唑基后，活性明顯提高。研究人員在芳香環上進行不同的取代，發現被三氯取代的化合物17具有很強的抗真菌活性，MIC90。

5.摘要

近年來發現的許多藥物靶點為舊藥物的新用途提供了生物學基礎。老藥已經用于臨床，要保證其實體化、藥代動力學和安全性，所以研發起點高，副作用也是基于臨床觀察，所以新藥研發成功率高。通過權衡利弊，開發藥物不良反應的新用途，相信隨著研究的深入，會有越來越多的新藥通過老藥開發出來。

參考數據

1我們能合理設計混雜藥物嗎？

2副活性的選擇性優化：藥物發現的另一種方法。