最近，賓夕法尼亞大學Abramson癌癥中心的肺癌免疫轉化中心得到了美國國家癌癥研究所(NCI)的一個新項目的資助，以提高嵌合抗原受體(CAR)T細胞治療實體瘤的有效性。

具體來說，這筆1070萬美元的贈款將用于支持未來五年的研究，以評估CAR-T細胞療法治療肺癌和間皮瘤。這項研究的負責人史蒂文m阿爾貝達教授說：

雖然CAR-T細胞徹底改變了白血病和骨髓癌的治療，但我們在治療實體瘤(如肺癌)方面還沒有取得同樣的成功。這個資助項目的目標就是解決這個問題。

總體資助將包括三個相互關聯的項目，這些項目都將專注于探索CAR-T細胞刺激其他免疫細胞(如樹突細胞和T細胞)對非小細胞肺癌(NSCLC)和惡性胸膜間皮瘤(MPM)中的腫瘤做出反應的能力——即所謂的“旁觀者效應”。

第一個項目是臨床試驗，使用新設計的高效抗間皮素CAR-T細胞。該項目還將包括未來的試驗，以評估靶向成纖維細胞活化蛋白(FAP)CAR-T細胞的安全性和有效性。前兩次實驗的結果也將用于設計未來的第三次實驗。目前，初步實驗是與制藥巨頭諾華公司合作進行的，但未來使用抗間皮素CAR-T細胞的實驗將只由賓夕法尼亞大學進行。

第二個項目將涉及跟蹤CAR-T細胞及其對患者的影響。它將試圖回答CAR-T細胞在體內的存活時間、去向以及能否激活其他T細胞反應等問題。

第三個項目將研究如何提高CAR在動物模型中的有效性。由于并不是所有的腫瘤細胞都有CAR的靶點，所以想辦法觸發患者自身的免疫系統去攻擊CAR會遺漏的腫瘤細胞就顯得非常重要，這也是“旁觀者效應”的另一個方面。該項目還將探索將CAR與其他療法相結合以提高療效的方法。

阿爾貝達教授說：“這些項目的風險非常高。在CAR-T治療實體腫瘤中實現我們已經在血液腫瘤中看到的成功率將是這些癌癥治療中的主要模式變化。”

賓夕法尼亞大學一直是CAR-T細胞療法的先驅。賓夕法尼亞大學參與這個項目的其他研究人員包括CAR-T領域公認的“大牛”Carl June等科學家。

CAR T挑戰實體瘤

除了可能導致嚴重的細胞因子釋放綜合征(CRS)和神經毒性的安全性問題，CAR-T細胞治療的一個主要挑戰是實體腫瘤沒有突破。進行了許多臨床研究，但結論大多是無痛的。

目前國際上只有諾華和風箏制藥的CAR-T產品獲準上市，但都與實體瘤無關。

難度在哪，為什么成功的不是實體瘤？

與普通T細胞通過T細胞受體(TCR)識別抗原不同，CAR-T通過添加一個外源基因，使T細胞在表面表達CAR受體。在CAR-T的指導下，它只能識別位于細胞表面的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原。有一定的局限性，不能有效浸潤到腫瘤內，所以對實體瘤療效不好。

1.CAR-T細胞轉運與腫瘤浸潤

免疫細胞向腫瘤病灶的轉移是一個動態過程，受到復雜的多層次相互作用網絡的控制。

腫瘤細胞分泌細胞因子不平衡是導致腫瘤側CD8 T細胞歸巢不足的主要問題之一：實體瘤可以分泌CXCL12、CXCL5等趨化因子，阻止CAR-T細胞到達腫瘤，而很少分泌幫助CAR-T細胞轉運的CXCR3和CCR5配體。

此外，實體瘤的基質細胞中含有大量腫瘤相關的成纖維細胞。這些細胞分泌膠原蛋白形成致密的腫瘤組織，導致腫瘤內間質壓力異常升高，成為CAR-T細胞浸潤的物理屏障。

2.免疫抑制的腫瘤微環境。

低pH、低氧、營養不良等不利于CAR-T細胞存活和活化的因素在實體瘤中較為常見。

腫瘤微環境(TME)的免疫抑制歸因于腫瘤和免疫細胞產生的許多物質。此外，TME富含調節性T細胞(Tregs)、髓系抑制性細胞(MDSC)、TAM和TAN(腫瘤相關巨噬細胞和腫瘤相關中性粒細胞)，可通過分泌TGF-、IL-10、硝酸、吲哚胺和雙加氧酶2-3促進腫瘤存活。

針對實體瘤的一些靶點

越來越多的CAR-T細胞治療實體瘤抗原的臨床試驗相繼開展。以下是一些相關的目標：

例如，靶向間皮素(meso)用于治療胰腺癌，靶向成纖維細胞活化蛋白(FAP)用于治療惡性胸膜間皮瘤，靶向神經節苷脂GD2用于治療神經母細胞瘤，靶向癌胚抗原(CEA)用于治療結腸直腸腺癌，靶向表皮生長因子受體(EGFR)用于治療非小細胞肺癌，靶向樣蛋白3(DLL3)用于治療小細胞肺癌，靶向整合素相關蛋白用于治療小細胞肺癌。

間皮素靶向CAR-T

間皮素(MEOSHELIN，MEOSHELIN)是一種膜錨蛋白，在多種腫瘤組織中高表達，但在正常間皮細胞中分布有限。

早在幾年前，美國賓夕法尼亞大學和諾華公司就開發了針對meso的CAR-T療法，CARTmeso是諾華公司推出的第一個針對實體腫瘤的CAR-T產品，適應癥包括卵巢癌、肺癌和胰腺癌。

2018年7月，MaxCyte公司宣布，基于mRNA非病毒技術治療實體腫瘤的CAR細胞療法已獲FDA批準開始臨床試驗(NCT03608618)。同時也是MaxCyte全資的第一個汽車項目MCY-M11，目標是meso。該臨床試驗旨在通過腹膜內注射治療復發性/難治性卵巢癌和腹膜間皮瘤患者。此外，通過靜脈注射治療其他實體腫瘤的CAR-T療法也在臨床前開發中。

今年10月10日，銀河生物自主研發的抗CD19嵌合抗原受體修飾的自體T淋巴細胞注射液已正式獲得CFDA批準進行藥物臨床試驗，這也是中國中西部和華南地區首個CAR-T臨床批文，也是CFDA頒發的第六個CAR-T臨床批文。

值得注意的是，除了CD19 CAR-T項目，銀河生物的參股公司馬也在研發新一代CAR-T療法，名為eCAR-T，結合了CAR-T和檢查點抑制劑。到目前為止，eCAR-T已經獲得專利，多個產品正在研發中，包括meso-ECAR-T(適應癥：肺癌、卵巢癌、胰腺癌等。)針對MESO。

結語

CAR-T是目前腫瘤免疫治療領域的寵兒，世界各地的科研機構和生物技術公司都對其發展投入了極大的熱情。在全球CAR-T臨床研究統計中，中國已經超過美國，臨床試驗數量排名第一，遠遠落后于歐洲。

然而，實體腫瘤的治療與血液腫瘤的治療有很大不同。無論是CAR-T還是TCR-T，大多數實體腫瘤的T細胞療法仍處于療效的初始階段。據估計，只有大約四分之一的T細胞治療臨床試驗是針對實體瘤的。

隨著越來越多的CAR-T細胞治療實體腫瘤的臨床試驗陸續開展，以及對腫瘤微環境等影響因素的進一步研究，以及對更多聯合療法的探索，如溶瘤病毒、PD-1/L1抗體等。這一領域必將取得長足的進步，有望在實體瘤的適應癥上重復CAR-T細胞療法治療白血病和淋巴瘤的成功。

參考來源：

梅：CAR-T細胞療法在實體腫瘤治療中的挑戰與對策