2012年諾貝爾化學獎授予了兩位美國科學家羅伯特J萊福特霍維茨和布萊恩k凱比爾，以表彰他們在“G蛋白偶聯受體”方面的研究工作。自此，G蛋白偶聯受體(GPCR)從科學家的實驗室走入公眾視野。G偶聯受體的研究不僅使科學家了解了人體的許多生理現象，而且對提高藥效、篩選有效藥物具有重要作用。

人體由數十億個細胞組成，許多細胞通過細胞信號傳遞形成一個嚴密調控的有機體。外界信號作用于細胞，引起細胞內代謝途徑和基因表達的變化，最終表現為細胞特異性的生理變化。許多分子可以傳導細胞信號，包括蛋白質、肽、脂類、核苷酸等。甚至光和氣味也是重要的信號傳導分子，這些信號分子統稱為配體。為了正常發揮功能，配體必須與其特定的受體結合，GPCR是人體內最大的細胞膜表面受體家族。事實上，GPCR廣泛分布于體內各個組織器官，每個G蛋白偶聯受體只接受一個信號源的“指揮”。GPCR家族成員的空間結構非常保守。GPCR穿過細胞膜七次，并嵌入細胞膜。它的起始端位于細胞膜外，終止端位于細胞內。配體與跨膜螺旋組成的特定結構——結合，通過跨膜構象的變化將信息傳遞到細胞內，如圖1所示。配體的性質決定了GPCR的狀態。有激活受體的激動劑和抑制受體功能的拮抗劑。

圖1 gpcr結構示意圖

除了在信號轉導中發揮核心作用，GPCR還是藥物開發領域的“明星”。癌癥、心臟病、糖尿病、老年癡呆癥等危害人類健康的重大疾病都與GPCR密切相關。目前，約50%的上市藥物作用于GPCR，但800多個GPCR成員中只有約30個是已知的藥物靶點，其余96%作為藥物靶點的潛力仍需進一步開發。

GPCR關系到藥物研發的“半壁江山”，但研發難度并不大，要求候選藥物分子具有合適的選擇性和良好的藥物性質。小分子藥物往往面臨低選擇性導致的“脫靶效應”，從而導致藥物副作用；抗體生物制品因其特異性等特殊優勢而廣受R&D機構青睞。據統計，進入臨床研究階段的候選藥物中，約有25%的單克隆抗體會成功上市，而小分子藥物只有7%會上市。2015年，治療性單克隆抗體上市數量為58個，全球市場規模約800億美元；據預測，到2020年，市場上治療性單克隆抗體的數量將達到70種，全球市場將超過1250億美元。

如圖2所示，針對GPCR的治療性單克隆抗體將覆蓋多種疾病。目前，最大的治療領域將是腫瘤、炎癥性疾病和代謝性疾病。

圖2 GPCR上治療性單克隆抗體靶數統計

近年來，治療性單克隆抗體的發展如火如荼，但針對GPCR的治療性單克隆抗體的研發進展緩慢，大多處于不同的研究階段。目前市場上只有Mogamulizumab。2010年，針對10個GPCR靶點的單克隆抗體研發項目有15個；2017年，有74個單克隆抗體研發項目針對37個GPCR靶點，如圖3所示。這個領域正在吸引更多的資金。

圖3 2010年和2017年GPCR單克隆抗體R&D流水線數量統計

截至2017年6月，三種單克隆抗體候選藥物PRO 140、Erenumab和Ulocuplumab已進入臨床三期，其靶點為CCR5、CGRPR和CXCR4，分別為；進入臨床前、臨床I期和臨床II期的單克隆抗體數量分別為26、22和12個。此外，還有31種單克隆抗體處于早期研發階段。

目前，Mogamulizumab作為唯一上市的產品，用于治療成人T細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤。研究過程中發現，莫加木單抗耐受性良好，半衰期為18天，應答率達到初步預設標準。在涉及成人T細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤患者的II期和III期試驗中，證實了莫加木珠單抗的療效。2012年，Mogamulizumab被批準在日本上市，用于治療復發性和難治性成人T細胞淋巴瘤，隨后在2014年，它被批準用于治療外周T細胞淋巴瘤。

表1 GPCR單克隆抗體R&D管道(2017年6月)

越來越多的案例表明，GPCR家族已經成為單克隆抗體研發的重要靶點。隨著對GPCR生物學尤其是免疫腫瘤學的深入了解，促進了單一療法或聯合療法的深入發展。下一代治療性單克隆抗體技術的成熟，如雙特異性抗體和抗體-藥物偶聯物，也推動了GPCR治療性單克隆抗體的增長。雖然在GPCR單克隆抗體的研發中還存在許多技術障礙，但這些都是可以逐步解決的。例如，受體的穩定性可以通過誘導受體的突變或過量表達來解決。總之，當前更新的技術與高通量篩選系統相結合，GPCR結構的精細化以及臨床表現與分子生物學之間關系的深入揭示將為GPCR單克隆抗體的發展開辟道路。