今天，來自德克薩斯am大學的李平偉教授的團隊在期刊《自然》上在線發表了一篇新的研究論文，揭示了DNA免疫的詳細分子機制。這一發現有望為自身免疫性疾病和炎癥性疾病帶來新的治療思路。

我們知道，來自細菌和病毒的核酸可以在細胞中引起強烈的免疫反應。那么，細胞如何從病原體中檢測出這些核酸呢？大量研究表明，這一過程離不開環狀GMP-AMP合成酶(cGAS)的參與。它能感知細胞中雙鏈DNA的存在，催化環狀GMP-AMP(cGAMP)的合成。新合成的分子可以通過斯汀-TBK1-IRF-3信號通路誘導1型干擾素的產生。

可以看出，cGAMP和STING的結合，以及STING隨后對TBK1的激活，是啟動這條信號通路的關鍵。然而，我們對這一關鍵步驟的具體分子機制仍然知之甚少，這是本研究的突破。

具體來說，李平偉教授的團隊首次證實了STING蛋白C端的9個殘基在與TBK1結合和介導信號通路功能方面發揮了重要作用。進一步的研究發現，包含在其C-末端尾部的PLPLRT/SD基序(motif)介導TBK1的募集和激活。

為了更好地了解其作用機制，研究小組獲得了與TBK1結合的STING的晶體結構，證實PLPLRT/SD基序確實可以與TBK1二聚體結合，一旦其結合位點發生突變，就會影響STING信號通路的功能。此外，研究人員還發現全長的STING蛋白在與cGAMP結合后會發生寡聚化，這也是STING信號通路激活不可或缺的步驟。

基于本研究提出的最新分子模型(來源：參考文獻[1])

基于這些發現，研究團隊在論文的最后提出了STING信號通路的精細分子模型：首先，與cGAMP結合導致STING寡聚化；其次，TBK1被STING寡聚體尾部的PLPLRT/SD基序募集并激活。然后，激活的TBK1會磷酸化PLPLRT/SD基序，這將促進更多TBK1的募集和激活。此外，磷酸化的STING還有助于進一步募集IRF-3，使后者也被激活。

研究人員表示，這項研究提供了一個結構框架，有助于為抑制與螫傷相關的自身免疫疾病和炎癥的新療法的開發帶來新思路。

參考資料：

[1]趙保玉等，(2019)，STING的保守PLPLRT/SD基序介導TBK1的募集和激活，Nature，DOI: