文字：四月陳

多發性硬化(MS)是最昂貴的罕見病之一，即使在北美的發病率也只有100: 10萬，在中國的發病率約為3: 10萬。其中，復發緩解型MS是臨床最常見的疾病，約占85%。早期有多次復發和緩解，急性起病或病情惡化，之后可恢復。這種疾病在復發之間是穩定的，這需要

在多發性硬化癥方面一直處于領先地位的Biogen，今年在復發緩解型MS中停止了Amiselimod的開發，Amiselimod是一種抗炎和自身免疫產品。此前，作用機制相同的Celgene的Ozanimod是其主要競爭產品。然而，當這兩款產品都進入三期試驗時，Biogen悄然止步。很多人不禁疑惑，是作用機制不好嗎？還是毒品？

選擇性S1P1受體調節劑

鞘氨醇-1-鞘氨醇-1-磷酸受體(S1PR)調節劑作為治療多發性硬化(MS)的免疫調節劑已進入臨床實踐。藥理學調節表達S1PR的淋巴細胞，并抑制這些細胞應對該區域淋巴結(LNs)和胸腺S1P梯度的能力，從而促進它們撤回到外周循環。結果外周血限制性淋巴細胞減少被認為是構成S1PR調節劑的能力，從而在不使用免疫抑制的情況下減少MS新的炎癥性病變的形成。

這些調節劑調節選擇性進入淋巴細胞和樹突細胞(dc)淋巴結的數量，并調節鞘氨醇-1-磷酸(S1P)細胞的信號網絡，以管理淋巴結亞群中特定細胞的產生。缺乏S1P1受體(S1PR1)的星形膠質細胞可以降低實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)的嚴重程度。即使當細胞被抑制對天然配體作出反應時，S1PR調節子也能繼續誘導積極的信號反應。這種反應可能與促進中樞神經系統的神經保護和增強組織修復有關。

圖1 S1P受體靶向藥物

圖中最熟悉的是Fingolimod，其常見的不良反應如心動過緩、黃斑水腫、高血壓等引起了關注。相對于其對S1P受體的非選擇性作用，認為選擇性調節S1P1受體可以最大限度地保留有效性，半衰期短、停藥后淋巴細胞恢復的優勢，再加上靶相關不良反應的減少，可以減少非選擇性相關不良反應。

Ozanimod

兩個“進口產品”和兩個產品是選擇性S1P1調制器。去年，Celgene斥資72億美元收購Receptor，以獲得其抗炎和多發性硬化癥候選藥物ozanimod。目前，它打算測試幾種自身免疫性和炎性疾病，如潰瘍性結腸炎和克羅恩病。在已完成的phase II期臨床試驗中，與安慰劑相比，RRMS顯示出良好的安全性和有效性。

Amiselimod是Biogen從Tanabe Mitsubishi以僅6000萬美元獲得的除亞洲以外的開發權。購買時，日方并未對Biogen女士有6款MS產品進行臨床試驗，原本就是多發性硬化癥市場的領頭羊。原則上Biogen會更樂觀，但沒想到現在停止了這種靶向藥物的研發。

Biogen dream bigger

在2016年第三季度的財報會議上，Biogen表示不會放棄MS新藥的研發，但鑒于競爭格局和發展戰略的挑戰，停止Amiselimod的研發，將注意力轉向針對lingo-1人單克隆抗體的Opicinumab——，可以有效修復多發性硬化造成的神經損傷。多發性硬化患者逐漸脫髓鞘導致神經損傷。lingo-1是Biogen研究了十幾年的重要靶點，是一種可以抑制髓鞘形成的膜蛋白。

6月，Opicinumab二期臨床試驗失敗導致Biogen股價暴跌，BIOGEN市值一天之內損失高達80億美元。該藥物在臨床試驗的主要終點和次要終點均未達標。然而，Biogen仍然決定繼續Opicinumab的試驗，也許會細分患者人群。目前已經有六種MS產品，最大份額的Zinbryta(daclizumab)可以由患者通過自我注射的方式給藥。每月一次，對緩解和控制RRMS患者的市場競爭不再感興趣，表示如果opicinumab能成功獲批，還能修復MS患者受損的神經部分，這將是一個MS市場。

圖2生物源質譜資產

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在各大藥企紛紛在老年癡呆癥倒下的時候，Biogen選擇了繼續走下去。其Aducanumab——靶向淀粉樣蛋白單克隆抗體正在進行三期臨床試驗。與禮來不同，Aducanumab針對的是早期老年癡呆癥患者。但阿爾茨海默病新藥的研發極其辛苦，很難報出對這種藥物的極大信心。但是，不管是自身的失敗，還是別人的失敗經歷，Biogen都決定繼續走下去。

Celgene豐富管線產品

Ozanimod無疑是第一個進入市場的S1P受體調節劑。作為Celgene在增強免疫炎癥領域最成熟的產品，首先在MS和潰瘍性結腸炎市場分得一杯羹是首要任務。

圖3細胞基因免疫炎癥管道

圖4 Ozanimod銷售預測

不過Ozanimod還在后面追，所以最終的銷售情況可能沒有預測的那么明朗。

表1研究中的其他S1P1調節器

后 記

在這場S1P1受體調節劑的貼身肉搏中，免疫炎癥的領頭羊Biogen果斷退出，放棄了一個成熟的產品，但也有可能迎來一個完全改變MS治療格局的新產品，而新兵Celgene則毫無畏懼地迎頭而上。只是各家對蔬菜和蘿卜的喜愛程度不同罷了。

[1] NORd(國家罕見疾病組織)

[2] Celgene官網3蘇北A M，Cohen J A .多發性硬化中的1-磷酸鞘氨醇受體模塊[J].中樞神經系統藥物，2015，29 (7): 565-575。