資料來源：《Nature Reviews Drug Discovery》
遺傳性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良(IRDs)是一種罕見的眼病。由于患者遺傳缺陷導(dǎo)致的視網(wǎng)膜進(jìn)行性退化。他們通常在生命的早期或中期開始出現(xiàn)嚴(yán)重的不可逆視力喪失。超過200種基因缺陷與最常見的ird有關(guān)。
2017年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)了IRDs的基因治療。由Spark Therapeutics Company開發(fā)的Luxturna(voretigene neparvovec)可用于治療兒童和成人患者RPE65基因突變引起的IRDs。這種治療方法也在去年11月獲得了歐洲藥品管理局(EMA)的批準(zhǔn)。這些里程碑式的批準(zhǔn)使基因治療成為眼科疾病治療的新模式。最近《Nature Reviews Drug Discovery》上發(fā)表的一篇文章盤點(diǎn)了基因療法在眼科疾病治療中的應(yīng)用。今天，我們與讀者分享精彩內(nèi)容。
IRDs，基因療法發(fā)揮威力的理想疾病領(lǐng)域
最常見的ird包括色素性視網(wǎng)膜炎、色盲、Leber遺傳性視神經(jīng)病變(LHON)、Leber先天性黑蒙癥(LCA)、Stargardt病、色盲和X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥(XLRS)。從某種角度來說，IRDs是一個(gè)理想的適合基因治療的疾病領(lǐng)域，因?yàn)榇蠖鄶?shù)導(dǎo)致疾病的基因突變已經(jīng)被證實(shí)，而眼睛在某種程度上是一個(gè)免疫特權(quán)區(qū)。臨床試驗(yàn)表明，用腺相關(guān)病毒(AAV)或慢病毒(LV)載體進(jìn)行眼部基因治療不會(huì)引起全身副作用，也不會(huì)產(chǎn)生明顯的免疫反應(yīng)。
目前，大多數(shù)基因治療的研究集中在上述ird。此外，基因療法可以治療的眼部疾病包括視網(wǎng)膜血管疾病和年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)。雖然這些疾病不是由單一基因缺陷引起的，但通過基因治療修飾的細(xì)胞可以產(chǎn)生蛋白質(zhì)來阻斷疾病發(fā)生的途徑。
基因療法研發(fā)管線分析
遞送眼科基因治療的模式與目標(biāo)細(xì)胞在眼中的位置有關(guān)。在大多數(shù)ird中，缺陷基因影響視網(wǎng)膜外層、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)和脈絡(luò)膜。在這些情況下，病毒載體將被注射到視網(wǎng)膜下空間。對(duì)于LHON來說，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞是目標(biāo)細(xì)胞，因此將病毒載體注射到玻璃體腔中，以幫助滲透到內(nèi)層視網(wǎng)膜中。由于XLRS患者視網(wǎng)膜的脆弱性，玻璃體內(nèi)注射通常用于治療這種疾病。
目前，有25種眼科疾病的基因療法正在進(jìn)行藥物研發(fā)。其中，應(yīng)用基因技術(shù)公司和MeiraGTx公司各有4-5種進(jìn)行中療法，在進(jìn)行中療法數(shù)量上處于領(lǐng)先地位。
在25種基因療法中，19種處于2期臨床開發(fā)階段。視網(wǎng)膜色素變性有五種治療方法，色盲有四種，LCA有兩種。
大多數(shù)研究療法的目標(biāo)是引入具有正常功能的基因，從而恢復(fù)缺陷基因編碼的蛋白質(zhì)的正常表達(dá)。這些基因包括CHM/REP1(治療色盲)、CNGA/CNGB(治療色盲)、RPE65(治療LCA)、RS1(治療XLRS)或RPGR(治療X連鎖視網(wǎng)膜色素變性)。
AMD的基因治療在這方面是個(gè)例外。這些基因療法編碼的蛋白質(zhì)可以抑制血管生成或細(xì)胞死亡。例如Regenxbio公司的RGX-314表達(dá)的抗體片段可以抑制VEGF促進(jìn)血管生成的活性，從而治療濕性AMD。另一種獨(dú)特的基因療法是由RetroSense Therapeutics(已被愛建收購(gòu))開發(fā)的RST-001。這種基因療法試圖利用光遺傳學(xué)的原理，在對(duì)光不敏感的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中表達(dá)感光通道2，從而賦予這些細(xì)胞光敏感性。
目前，NightStar公司用于治療色盲的NSR-REP1是最接近被批準(zhǔn)的。這是一個(gè)基因療法的三期臨床試驗(yàn)。該療法使用AAV2病毒載體來遞送表達(dá)正常REP1蛋白的人類重組DNA。3期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2020年第一季度完成全球患者注冊(cè)，預(yù)計(jì)將有140名患者注冊(cè)。
眼部注射基因治療方法之一(來源：參考文獻(xiàn)[2])
基因療法面臨的挑戰(zhàn)
雖然包括Luxturna在內(nèi)的第一批基因治療成功克服了臨床發(fā)展中的障礙，但未來的基因治療仍需要面對(duì)療法生產(chǎn)、臨床研究設(shè)計(jì)、長(zhǎng)期安全性研究和推廣等多重障礙。在獲得FDA授予的IND資格之前，基因治療需要嚴(yán)格控制的生產(chǎn)過程和經(jīng)過驗(yàn)證的分析和測(cè)試，以確認(rèn)治療的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)。由于基因治療本身的復(fù)雜性，不同生產(chǎn)周期生產(chǎn)的產(chǎn)品在這些指標(biāo)上可能會(huì)有波動(dòng)。
而且，在早期的臨床前研發(fā)過程中，研究人員需要進(jìn)行額外的生物分布研究，以確保植入基因的表達(dá)符合預(yù)期，并且不在其他非靶組織中表達(dá)。為了幫助克服早期R&D過程中的這些挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA鼓勵(lì)基因治療開發(fā)公司在研發(fā)的早期階段與FDA溝通。溝通渠道包括針對(duì)CBER產(chǎn)品的監(jiān)管建議的初始有針對(duì)性的參與，這可以在IND前會(huì)議之前進(jìn)行。
仔細(xì)規(guī)劃臨床開發(fā)可以防止開發(fā)過程中的延遲或額外試驗(yàn)的需要。基于1/2期或2b期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，基因治療的批準(zhǔn)通常可以通過加速批準(zhǔn)來獲得。因此，臨床終點(diǎn)的選擇、患者的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)地點(diǎn)的選擇非常重要。對(duì)于基于病毒載體的基因治療，有必要篩查患者人群是否攜帶針對(duì)載體的抗體，這可能會(huì)顯著減少可入選臨床試驗(yàn)的患者數(shù)量。
目前，F(xiàn)DA和支付機(jī)構(gòu)正在尋找臨床開發(fā)期間可以獲得的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)。這些患者數(shù)據(jù)可以作為主要臨床終點(diǎn)或輔助證據(jù)，支持基因治療的批準(zhǔn)或推廣。基因治療R&D機(jī)構(gòu)需要制定相應(yīng)的計(jì)劃，持續(xù)收集臨床R&D期間的患者經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)和隨訪期間的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)。這些措施將提高療法研發(fā)的效率，產(chǎn)品的推廣也可以提供協(xié)同效應(yīng)。
附錄：眼科疾病基因治療部分(來源：參考文獻(xiàn)[1])
參考資料：
[1]戈登等，(2019)。眼科疾病的基因治療。自然評(píng)論藥物發(fā)現(xiàn)。doi: 10.1038/d41573-018-00016-1
[2]恢復(fù)視力的簡(jiǎn)單有效的療法：工程病毒將改善致盲眼病的基因療法。檢索于2019年1月24日，來自
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