編者按：這是醫藥行業最好的時代。但化學醫學可能不這么認為。今天，藥物量是一個真實的臨床指南的寫照。——腫瘤一直是人類最大的未被滿足的臨床需求。但對于占醫藥市場60%以上(適應癥比例更高)的化學藥品來說，有些美如暮色般冷清。讓我們打開現代醫學的收音機，用這份文件給化學醫學的現代。
2021年10月，澳大利亞昆士蘭大學在《柳葉刀》雜志上在線發表了一項關于新冠肺炎疫情下世界各地嚴重抑郁和焦慮激增的研究。這項研究首次評估了新冠肺炎疫情對重度抑郁和焦慮的全球影響。
研究表明，在疫情爆發前，預計2020年全球重性抑郁癥患者將達到1.93億人。但受疫情影響，2020年全球重性抑郁癥病例增加了5320萬例，達到2.46億例，其中疫情重災區國家的患病率增幅最大。
其實早在公元前2600年，古埃及文獻中就出現了“抑郁”一詞，《黃帝內經》年就有“抑郁”的記載。在人類對抗抑郁癥的歷史上，抑郁癥這種復雜的疾病給醫學研究者造成了很大的困擾。
抑郁癥治療的曙光
在20世紀50年代之前，抑郁癥沒有真正有效的治療方法。心連心療法一直是抑郁癥的主要治療方法，而藥物治療被認為是最糟糕的政策。一些臨床醫生發現，使用阿片酊可以部分緩解抑郁癥患者的疼痛和焦慮，但不能緩解抑郁情緒本身或減少自殺傾向。
直到1959年發現丙咪嗪(三環類抗抑郁藥，TCAs)，抑郁癥主要病因學理論的形成才具有根本意義。但由于TCAs的嚴重不良反應，TCAs逐漸被新產品所取代。然而，丙咪嗪能影響5- HT系統，這引起了研究者的注意。1967年，Coppen發現色氨酸(5-HT的前體)能增強單胺氧化酶抑制劑的抗抑郁作用，于是提出5-HT是抑郁癥中比去甲腎上腺素更重要的神經遞質。1969年，基于TCAs能阻止突觸前神經元對5- HT的再攝取這一發現，Lapin和Oxenkrug提出了抑郁癥病因的5-HT假說。
伊萊百合基于5- HT的假說，通過抑制神經細胞對5- HT的重攝取，增加其在突觸間隙的濃度，從而改善患者的抑郁癥狀，減少副作用，開始了漫長的5-HT重攝取抑制劑(SSRIs)的研發之路。
發現之初，質疑聲迭起
起初，禮來公司成立了一個“血清素-抑郁”小組，由研究員富勒、旺格莫洛伊和拉斯本領導。1970年，Molloy和Robert Rathbun開始合作尋找沒有心臟毒性(TCAs的不良反應)和抗膽堿能特性的潛在抗抑郁藥。Molloy的研究發現，苯海拉明等抗組胺藥可增強去甲腎上腺素的升壓反應，抑制單胺攝入。
此外，在標準的抗抑郁藥物試驗中，苯海拉明在阻斷四苯肼誘導的小鼠上瞼下垂方面顯示出與丙咪嗪和阿米替林相同的效果。Molloy合成了苯氧苯丙胺系列作為苯海拉明類似物，Wong選取了五個苯氧苯丙胺系列和兩個萘基類似物進行體外單胺攝取抑制活性測試。
1972年7月24日，研究小組總結了這些芳氧基苯丙胺類化合物的構效關系，發現氟西汀是最有效、選擇性最強的5-HT再攝取抑制劑。1974年，R&D團隊在美國實驗生物學聯合會和美國藥理學和實驗治療學會年會上首次公開了氟西汀的相關藥理研究。他們認為，氟西汀不僅可以作為探索5-HT在各種生理和內分泌過程中作用的工具藥物，也是一種潛在的抗抑郁藥。
然而，氟西汀的抗抑郁潛力經常受到質疑，因為它在當時的抑郁癥動物模型中沒有明顯的活性，如強迫游泳試驗和阿撲嗎啡誘導的低溫試驗，不能產生類似于藥理學家所知的TCAs的行為效應。
圖一。氟西汀的化學式(左)；氟西汀對各種神經遞質受體的親和力(右)2
重拾信心
幸運的是，阿斯伯格和他的同事及時發表了一篇文章。他們發現，在20名抑郁癥患者口服50毫克抗抑郁藥去甲替林，一天三次，治療三周后，腦脊液中5-HIAA(5-HT的代謝產物)的濃度顯著下降，但這種下降與去甲替林的血液濃度無關。因此，他們認為可能存在一個內源性抑郁癥患者亞群，其5-HT功能有缺陷。與當時可用的藥物相比，選擇性作用于5-HT的藥物對這些患者更有幫助。這一發現鼓舞了禮來公司的科學家。
圖二。色氨酸(5-HIAA:5-羥基吲哚乙酸)3的代謝途徑
被磷脂病耽誤的臨床前研究
1973年，在得知氟西汀的實驗室發現后，禮來中樞神經系統研究委員會建議成立項目組，指導后續的產品開發。然而，在大鼠和狗中進行的毒理學研究發現，用氟西汀治療后，動物會患磷脂沉積癥，氟西汀的安全性研究很快被擱置。
經過9個月無果的思考，研究小組咨詢了FDA的神經藥理學部門，隨后了解到陽離子兩親分子可以引起磷脂在組織中的可逆堆積。而且已知市面上有幾種藥物可以引起動物磷脂中毒，但在人體內沒有發現中毒現象。因此，研究小組建議恢復氟西汀的安全性研究。到1976年，當動物安全性研究完成時，禮來公司向FDA提交了氟西汀新藥臨床試驗(IND)的申請。
臨床研究：一波三折
1976年，禮來公司臨床研究員倫伯格首次將氟西汀用于人體。受試者對氟西汀有良好的耐受性，劑量高達90 mg。氟西汀治療的患者血小板攝取受到抑制，反復給藥后血小板中5-HT含量下降。本研究首次證明氟西汀可選擇性有效抑制人體血小板對5-HT的吸收，且對心血管系統無明顯腎上腺素能作用。
隨著I期臨床研究的成功完成，該團隊準備將氟西汀推向II期臨床實踐。然而，禮來當時有其他優先候選藥物，并且缺乏精神病學方面有經驗的臨床研究人員。所以氟西汀對抑郁癥患者的二期試驗幾乎停止了。僅進行了相對較小的氟西汀治療抑郁癥患者的研究。不幸的是，這種藥物無效。這無疑讓密切參與這個項目的人感到失望。然而，研究小組后來被告知，試驗的失敗可能與涉及的患者類型有關，這些患者即使使用其他抗抑郁藥物治療也很難起效。得知這一消息后，研究小組決定繼續開發氟西汀，并在一組難治性抑郁癥患者中重復這一研究。
經過長時間的尋找，禮來公司聘請了一位年輕的精神病醫生作為臨床研究員。他花了近兩年時間在美國尋找合適的機構進行氟西汀的臨床試驗。然而，他在臨床研究開始前就離開了禮來。禮來公司不得不再次尋找合適的臨床研究人員，直到著名藥理學家斯萊特和一位有豐富臨床研究經驗的醫生答應協助該項目，氟西汀的二期研究才得以進行。就在斯萊特博士退休之前，在抑郁癥患者中進行的開放標簽研究的結果達到了預期。
斯塔克是藥理學家。在接手氟西汀三期臨床研究項目后，他很快確定試驗并取得成功。氟西汀已被證明對治療重度抑郁癥有效，副作用比TCAs少，包括輕度口干、視力模糊、便秘、體位性低血壓、嗜睡和鎮靜。更重要的是，氟西汀不像服用大劑量TCA藥物那樣對心臟的傳導性有直接影響。
新藥申請，等待與轉折
1983年，當禮來公司向FDA提交氟西汀(NDA)的新藥申請時，阿斯特拉制藥公司在卡爾松集團的幫助下，于1982年將SSRI藥物Zelmid引入歐洲，用于治療抑郁癥。賴認為自己已經失去了第一次上市的機會，但由于一個嚴重的副作用，即吉蘭-巴雷綜合征，Zimuridine不得不退出市場，Astra Pharmaceuticals終止了所有關于SSRIs的研究。所以禮來重新燃起了對氟西汀的信心。
大約在氟西汀的NDA提交兩年后，1985年10月，FDA咨詢委員會考慮它是否值得批準。雖然有人質疑氟西汀可能會產生類似于齊尿嘧啶核苷的副作用，但禮來公司認為氟西汀的分子結構與齊尿嘧啶核苷明顯不同，這種吉蘭-巴雷綜合征很可能是齊尿嘧啶核苷所特有的，最終說服了顧問委員會成員。
等待FDA的最終批準是一個漫長的過程。由于當時是圣誕節，研究小組通過當地電視新聞得知FDA于1987年12月29日批準氟西汀作為抗抑郁藥。1988年1月，氟西汀終于以商品名Prozac上市。從第一個區分大鼠腦末5-HT攝取和去甲腎上腺素攝取的動力學研究，到第一個表明氟西汀是體外5-HT攝取的有效選擇性抑制劑的研究，再到最后批準上市，氟西汀的研發已經超過16年。
圖3。導致百憂解和其他SSRIs開發的關鍵里程碑時間表4
臨床研究
臨床選擇治療抑郁癥的藥物需要同時考慮安全性和有效性。一項為期5周的多中心、雙盲隨機對照試驗比較了氟西汀和TCA藥物阿米替林治療重度抑郁癥的療效。結果表明，136例門診患者服用氟西汀和阿米替林。4周后，兩組有效率(HAM-D21總分下降50%)分別為46.7%和66.0%(P=0.039)，緩解率(HAM-D21總分下降7)分別為18.3%和28.3%(P氟西汀治療組完成度(87.7%)高于阿米替林治療組(66.2%)，差異有顯著性，且安全性更高。因不良反應而停止治療的患者占6.2%，而阿米替林組則高達22.5%(p=0.007)。
表1。研究中止的原因5
一項為期48周的雙盲試驗涉及140名復發性單相重性抑郁癥患者，結果顯示氟西汀20 mg/天可顯著降低抑郁癥復發率，復發率為20%(安慰劑組：40%，p=0.010)，無癥狀期顯著延長(氟西汀：295天，安慰劑：192天，p=0.002)
表二。雙盲維持期治療中出現的不良事件a 6
答：不良事件發生在10%的患者中。數據以N (%)表示；b:治療組之間的發生率在統計學上顯著更高(2，p=0.013)
回望
作為抑郁癥治療的破局藥，氟西汀的上市開啟了抑郁癥藥物治療的新時代，至今仍是一線使用的經典藥物。該藥于1995年4月進入中國市場。到2002年，TCAs和SSRIs在中國的使用頻率分別為41.9%和44.5%。在中國的29種抗抑郁藥中，氟西汀使用頻率最高。回顧其R&D歷程，只有堅持幾十年，才能在曲折的新藥市場贏得一片天地。
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