1993年，USP/AAPS/FDA主辦的研討會指出，建立體內-體外相關性(IVIVC)的目的是用溶出度試驗代替生物等效性試驗，用IVIVIVC輔助溶出度質量標準的制定。

緩控釋制劑的定義

緩釋制劑是指根據需要在規定的釋放介質中緩慢、非恒速釋放某種物質的制劑。與相應的普通制劑相比，給藥次數減少一次或幾次，患者的依從性明顯增加；控釋制劑是指根據需要在規定的釋放介質中緩慢恒速釋放某種物質的制劑。與相應的普通制劑相比，給藥次數減少一次或多次，血藥濃度比緩釋制劑更穩定，患者的依從性可顯著增強。

控釋制劑的共同特點是給藥后能長時間持續釋放藥物，使藥物以適宜的速度緩慢進入體內，從而使血藥濃度波動“峰谷”小，避免因超過治療血藥濃度范圍而引起的不良反應，使其長時間保持在有效濃度范圍內，維持療效。

體外評價

常用的體外評價方法是體外溶出度和釋放度的測定，即通過模擬人體消化道來測定制劑中藥物釋放的程度和速度；體外溶出度和釋放度的測定不僅是篩選口服緩釋制劑處方工藝的重要指標，也是有效控制產品質量的重要指標。在R&D階段，應考察不同條件(不同介質、不同方法、不同轉速)下的藥物釋放度，以充分了解藥物釋放特性，同時為后期確定質量標準中所用的釋放度測定方法提供依據。

測定溶出度的儀器為第一法I(籃式法)或II(槳式法)，采用藥典規定的轉速(如籃式法100轉/分，槳式法50-75轉/分)。在某些情況下，可以使用III法(往復筒法)或IV法(流動池法)。

體內評價

生物利用度和生物等效性常用作藥物體內評價的指標，其中生物利用度是指藥物吸收后進入人體循環的速度和程度，描述口服藥物從胃腸道吸收并最終通過肝臟到達體循環血液的劑量與口服劑量的比值；生物等效性(即BE試驗)是指藥學上等效的制劑或替代藥物。在相同的試驗條件下，服用相同的劑量，有效成分的吸收程度和吸收速度沒有顯著差異。

體內外相關性IVIVC

體外-體內相關性(IVIVVC)是指藥物體外釋放與體內相應反應之間的相關性，用數學模型描述藥物體外性質(藥物溶出的速率或程度)與體內性質(血藥濃度或藥物吸收)之間的關系。

IVIVIVC模型的建立主要是用體外溶出試驗代替人體生物等效性研究。這一目的主要體現在兩個方面：一是在最初批準階段或批準前后發生某些變化(如制劑、設備、工藝、生產地等發生變化)時，可以用IVIVIVC模型的相關指標代替體內be試驗；其次，根據IVIVC模型，建立溶出度質量標準。

IVIVC模型分類及介紹

在FDA于1997年發布的“緩釋口服劑型：體外/體內相關性的開發、評價和應用”指南中，IVIVIVC模型分為四個級別：

A級：表示體外整個釋放速率/釋放時間過程與體內整個反應時間過程的逐點對應關系，如血漿藥物濃度或吸收藥物量。通常，這種相關性是線性的。在線性相關條件下，體外溶出速率與體內輸入速率曲線直接吻合或用換算因子吻合。非線性也可以使用，但不常見。

b級：基于統計矩原理的IVIVIVC模型，即比較體外平均溶出時間

C級：該模型構建了溶出參數(如t50%、4小時內溶出百分率)與藥代動力學參數(如AUC、Cmax、Tmax)之間的單點相關，屬于偏相關。得到的相關參數不能反映血藥濃度-時間曲線的形狀，也不能反映整個釋放過程和整個吸收過程的特征；該模型主要用于選擇制劑和建立質量標準。

多級C:該模型構建了體外溶出試驗中一個或幾個相關藥代動力學參數與不同時間點藥物溶出度的多點相關性。多級C IVIVC包括至少三個時間點的藥物釋放特征參數，所選時間點應能反映早、中、晚溶出特征。獲得多個C級相關性可能會產生A級相關性。

a級相關模型提供的信息最多，是藥品審評機構推薦的首選。多C級模型具有與A級模型相同的功能。然而，如果可以建立多個C級相關性，則也可以建立A級相關性。此時，應首選A級相關性。C級關聯一般用于配方篩選前期；B類相關性一般不適用于藥品管理注冊。

A級相關性模型的建立

A水平相關模型提供的信息最多，是藥品評價機構推薦的首選方法，因此A水平相關模型是IVIVC模型中最常用的一種。以A級關聯為例，一般創建步驟為：

選擇幾種不同釋放速率的處方(如緩釋、中釋、速釋)，對于不受釋放介質影響的藥物，也可以選擇單一釋放速率的處方；

得到上述處方的體外評價數據和體內血漿濃度數據；

選擇合適的去卷積方法(如Wagner-Nelson法和數值去卷積積分法)來評價每個處方和每個受試者在體內的吸收/釋放時間過程。

建立體外釋放速率和體內吸收/釋放時間過程之間的相關性。

兩種或兩種以上不同釋放速率的處方應具有相同的IVIVIVC相關特征，即不同的體外釋放特征應具有不同的體內吸收特征。至少使用兩個具有不同釋放速率的處方來建立IVIVC模型，但是通常推薦三個或更多處方。對于體外釋放速率不受釋放條件(如釋放介質、轉速、pH值)影響的制劑，可考慮作為該方法的例外(即只有一個釋放速率的處方)。如果由最快或最慢釋放速率處方得到的相關性與由其他釋放速率處方得到的相關性不一致，則在由其他釋放速率組成的速率區間內仍可使用相應的相關性。

模型驗證

如果IVIVIVC模型建立后沒有得到驗證，只能用于指導處方篩選和產品質量控制，而不能用于預測體內藥物釋放行為。評價模型的最終目的是評價基于體外溶出數據預測體內生物利用度的誤差。評價預測模型的最好方法是看它通過體外數據預測體內行為的能力。

預測能力的評價方法包括內部預測能力和外部預測能力：內部預測能力是根據各制劑的溶出度數據，預測各制劑對應的血藥濃度特征(如Cmax、AUC)，然后將各制劑的生物利用度預測值與實際檢測值進行比較，從而檢測預測誤差。Cmax和AUC的預測誤差百分比(%PE)的絕對平均值不得超過10%，各制劑單值的%PE不得超過15%；外部預測能力是預測某一制劑的體內特性，已知該制劑的生物利用度，然后比較預測值與已知值的誤差。當Cmax和AUC的%PE小于10%時，可以確定其具有外部預測能力。需要注意的是，如果內部預測能力符合要求，外部預測能力可以省略。外部預測能力只有在內部

在建立IVIVC時，還需要考慮是否應注意藥物的個體差異或受疾病狀況影響較大的藥物。同時，鑒于內部環境的復雜性和藥物的獨特性，不具備上述條件建立IVIVC并非不可能，但相對困難。目前關于IVIVIVC的報道占BCSII類藥物的60%以上，因為BCS II類藥物的體內釋放是其吸收的限制步驟；目前的體外溶出技術主要是基于原料藥的溶出特性，而沒有考慮滲透性。

模型藥物選擇

早在1993年，USP/AAPS/FDA主辦的研討會就指出IVIVIVC有兩個目的：用溶出度試驗代替生物等效性試驗，協助IVIVIVC制定溶出度質量標準。

模型作用

免檢的方式有很多，比如BCS型免檢和處方型免檢。還可以通過建立IVIVC來申請BE豁免，豁免范圍遠大于前兩者，比如生產場地、工藝、非控釋輔料、控釋輔料、新規格的變更。詳情和實施請參考相關FDA指南。一般含IVIVC的藥物，不用比較幾條溶出和釋放曲線(如水、緩沖液、0.1 N HCl)的相似度就可以豁免。

BE豁免

藥典規定的許多溶出度質量標準似乎并沒有任何體內或臨床意義，似乎只是為了使自己的產品符合要求而制定的。IVIVIVC建立后，體外溶出度和釋放度的質量標準不僅可用于批間質量控制，還具有體內相關性的意義。

對于A級IVIVC模型，溶出度質量標準的建立應滿足以下要求：

根據數據的平均值確定質量標準；

溶出度質量標準中至少應設置三個時間點，以反映溶出過程的早、中、晚三個階段的溶出特性。FDA成立的最后時間點應該是溶出度達到80%以上的時候。也參考PMDA的t30%、t50%、T80 %；

采用體積積分或其他合適的建模計算方法繪制血藥濃度-時間曲線，通過比較釋放速率標準允許的最快和最慢釋放速率的批次，確定實驗中預測的Cmax和AUC是否小于20%。

溶出度質量標準的建立

每一個生命都是一個案例。因此，在決定創建IVIVIVC之前，對藥物小分子的理化性質、生物藥劑學性質、劑型設計以及與胃腸道的相互作用有一個全面系統的了解是非常重要的，因為這對于評估創建IVIVIVC的可行性、分析體內數據以指導創建、設計預測性體外釋放試驗以及解釋預期或意外試驗的結果是非常有意義的。

主要參考資料：

1.《中國藥典》 (2015版)緩釋、控釋、緩釋制劑指導原則；

2.對口服緩釋制劑研發中幾個問題的思考：

3.化學藥物口服緩釋制劑的體內外相關性研究。

4.FDA:緩釋口服劑型：體外/體內相關性和中文版的開發、評價和應用

5.難溶性藥物口服吸收的體內外相關性研究進展。