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今天禮來宣布其Peg-IL10制劑pegilodecakin在一個三期臨床試驗中與化療組合FOLFOX （亞葉酸, 5-FU, 奧沙利鉑）聯用在吉西他濱進展患者未能比FOLFOX延長總生存期，錯過試驗一級終點。三四級毒副作用主要是血液問題如白細胞下降，與早期臨床觀察類似。這個叫做SEQUOIA的三期臨床招募567位患者，由原研廠家ARMO在2017年啟動。2018年禮來16億美元收購Armo后接手這個試驗。

藥源解析

化學修飾細胞因子被認為是免疫療法的重要方向。雖然目前只有IL2上市，但不少人認為這類天然調控分子如果經過合理化學修飾改善藥動、藥理性質可能會有較大治療價值。去年被稱作細胞因子之年，施貴寶以10億首付、總值36.3億美元天價獲得Nektar的IL2衍生物NKTR214的35%權益，禮來則以16億美元收購了ARMO。NKTR214在一期臨床顯示較大潛力后顯得后勁不足，療效似乎有中位回歸的趨勢。IL10也是少數在臨床試驗顯示單方療效的細胞因子，所以也被給予較大希望。

天然IL2、IL10都半衰期很短，表面被Peg化后可以把半衰期從幾小時提高到幾天。

但是這些內源性因子都功能復雜，半衰期短可能事出有因。很多不同類型免疫細胞都能分泌IL10、IL10也能作用于很多不同免疫細胞，是個需要召之即來、麾之即去的調控物質。IL10因為有免疫抑制功能所以早期作為自身免疫疾病藥物開發，最近幾年PD-1藥物的成功令這些細胞因子都被邀請面試腫瘤IO的工作。IL10在某些情況下可以激活殺傷性T細胞，在一個350人參與叫做IVY的一期臨床中pegilodecakin不僅顯示與化療和PD-1藥物的組合療效、還顯示一定單方療效。其中Pegilodecakin與FOLFOX組合在47位胰腺癌患者產生16%應答率和74%疾病穩定率，成為今天這個試驗的基礎。

胰腺癌是最致命、也是最難治的腫瘤之一，無數新機理抗癌藥物在這個適應癥折戟沉沙。IL10本身功能復雜，雖然最近業界對它的了解顯著加深、但離預測治療功能還是有距離。一期臨床雖然DCR率較高，但不知多少患者沒有經過FOLFOX治療所以仍對這個化療敏感，今天這個試驗只排除用過5-FU的患者。一期臨床pegilodecakin血液毒性較大，后改變劑量（每周有兩天停藥日）基本可以控制。今天沒有公開多少患者有嚴重副作用，但估計這個劑量已經是最大耐受劑量。當然胰腺癌并非這個藥物的唯一適應癥、化療也不是唯一組合伙伴，與PD-1藥物組合在肺癌的二期臨床已經在進行中。IO不同于傳統抗癌藥物，需要依賴免疫系統的間接殺傷、令整個過程更難以預測。制藥界使用這樣復雜技術并非炫耀科技的發達，而是所有更簡潔明了的技術都已經證明行不通。一個復雜機理首次挑戰一個復雜疾病是個高難任務，IL10雖敗猶榮。