JAK是一種非受體酪氨酸激酶，在受到特異性生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)激素、趨化因子、細(xì)胞因子和多種細(xì)胞表面受體刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性并成對(duì)結(jié)合，二聚體JAK能發(fā)生自發(fā)性磷酸化，與STAT蛋白結(jié)合，使STAT轉(zhuǎn)錄因子磷酸化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，影響DNA轉(zhuǎn)錄，從而影響基因表達(dá)。
在說(shuō)到JAK靶點(diǎn)之前，科學(xué)家首先研究的是STAT通路，STAT通路相當(dāng)于一個(gè)神奇又別致的啟動(dòng)程序，STAT 家族有 7 個(gè)成員：Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b和Stat6，相對(duì)分子質(zhì)量為 8.6×104~1.15×105，從 N 端到 C 端共有 6 個(gè)區(qū)域，其中，N- 末端區(qū)為 STAT 形成二聚物的部位，可與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合；DNA 結(jié)合區(qū)可決定 STAT 與靶基因調(diào)控區(qū) DNA 的結(jié)合；SH2 區(qū)的功能是識(shí)別特異性的受體酪氨酸激酶區(qū)域，與活性JAK協(xié)同促進(jìn)STAT二聚體形成；轉(zhuǎn)錄活性區(qū)位于C端，其中的磷酸絲氨酸決定STAT的核轉(zhuǎn)位，調(diào)控轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。
恒瑞醫(yī)藥的SHR0302是高選擇性的JAK1抑制劑，目前在國(guó)內(nèi)同行中開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快，且計(jì)劃中美兩地同步開(kāi)發(fā)，2018年年初已被有償許可給Arcutis，許可劑型范圍為用于皮膚疾病治療的局部外用制劑。恒瑞醫(yī)藥展開(kāi)的一系列開(kāi)發(fā)與合作體現(xiàn)了對(duì)產(chǎn)品的良好信心，若進(jìn)展順利，預(yù)計(jì)SHR0302最早將于2021-2022年在國(guó)內(nèi)上市，其后續(xù)市場(chǎng)值得期待。
恒瑞的SHR0302產(chǎn)品特色鮮明，所在細(xì)分市場(chǎng)正處于快速成長(zhǎng)期，未來(lái)?yè)碛辛己檬袌?chǎng)潛力。公開(kāi)資料顯示，全球JAK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模超35億美元，處于快速增長(zhǎng)期，華爾街預(yù)期新一代產(chǎn)品JAK1抑制劑Upadacitinib銷(xiāo)售峰值有望突破38億美金。
恒瑞在JAK靶點(diǎn)研發(fā)的布局緊緊跟隨國(guó)外一線靶點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)格局相當(dāng)有優(yōu)勢(shì)。
潰瘍性結(jié)腸炎是一種結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，至今病因仍不十分清楚，目前認(rèn)為炎性腸病的發(fā)病是外源物質(zhì)引起宿主反應(yīng)、基因和免疫影響三者相互作用的結(jié)果。病程漫長(zhǎng)，常反復(fù)發(fā)作。癥狀以腹瀉為主，排出含有血、膿和黏液的糞便，常伴有陣發(fā)性結(jié)腸痙攣性疼痛，嚴(yán)重者出現(xiàn)全身中毒癥狀?？肆_恩病也是一種原因不明的腸道炎癥性疾病，多發(fā)于末端回腸和右半結(jié)腸，和慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎統(tǒng)稱為炎癥性腸病（IBD）。
目前獲得FDA批準(zhǔn)上市的JAK1抑制劑有托法替尼、蘆可替尼和巴瑞昔替尼三種。2019年3月29日，安斯泰來(lái)的Smyraf獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市。
托法替尼
輝瑞研發(fā)的托法替尼2012年在美國(guó)獲批上市，獲批用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療，2018年新增適應(yīng)癥用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療，是當(dāng)前唯一批準(zhǔn)用于潰瘍性結(jié)腸炎治療的JAK激酶抑制劑。截止2019年6月托法替尼全球銷(xiāo)售額已超18億美元。目前并沒(méi)有打開(kāi)中國(guó)市場(chǎng)。
巴瑞替尼
全球銷(xiāo)售額已經(jīng)超過(guò)2.1億美元，是由因塞和禮來(lái)公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，并于2017年在歐洲上市，fda在2018年批準(zhǔn)上市，適用于治療中度至重度風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。目前并沒(méi)有進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。
蘆可替尼
該藥是由因塞和諾華聯(lián)合開(kāi)發(fā)，
2011年獲批上市，第一個(gè)獲批用于治療骨髓纖維化的藥物，適用于中等或高危骨髓纖維化的治療，包括原發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥骨髓纖維化和原發(fā)性血小板增多癥骨髓化纖維者。全球銷(xiāo)售額已超20億美元。目前并沒(méi)有打開(kāi)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)并且還未納入醫(yī)保范圍內(nèi)。
目前JAK抑制劑靶點(diǎn)尚無(wú)國(guó)產(chǎn)醫(yī)藥公司進(jìn)入到臨床開(kāi)發(fā)階段，國(guó)外以有多家藥企進(jìn)行臨床研發(fā)，并且多家已進(jìn)行到3期的臨床階段。目前國(guó)內(nèi)藥企僅有恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的SHR0302正在中美同步進(jìn)行II期臨床開(kāi)發(fā)。
JAK抑制劑作為新型機(jī)制的口服小分子靶向藥物，其有效性和安全性與生物制劑相似，價(jià)格更便宜，且只需口服，可顯著提高患者的治療依從性。隨著國(guó)內(nèi)企業(yè)在JAK抑制劑仿制藥和創(chuàng)新藥研發(fā)的共同推進(jìn)，更多JAK抑制劑將在國(guó)內(nèi)上市及推廣，同時(shí)可進(jìn)一步提高患者對(duì)該疾病的認(rèn)知及治療，并有望在國(guó)內(nèi)被廣泛應(yīng)用于自身免疫疾病的治療。
業(yè)在JAK抑制劑仿制藥和創(chuàng)新藥研發(fā)的共同推進(jìn)，更多JAK抑制劑將在國(guó)內(nèi)上市及推廣，同時(shí)可進(jìn)一步提高患者對(duì)該疾病的認(rèn)知及治療，并有望在國(guó)內(nèi)被廣泛應(yīng)用于自身免疫疾病的治療。