文|白鹿

血屏障由一層排列在腦血管中的內皮細胞組成，只允許高選擇性分子從血流進入神經元和大腦中其他細胞周圍的液體。如何安全有效地將治療分子通過屏障轉運入腦，是醫學領域的長期挑戰。

塔夫茨大學的研究人員開發了一種神經遞質衍生脂質(NT lipid)，利用神經遞質幫助攜帶小分子藥物、大分子甚至基因編輯蛋白的脂質納米顆粒(LNP)穿過血腦屏障，進入小鼠大腦。7月24日發表在《科學進展》雜志上的這一創新成果，可以克服目前向中樞神經系統輸送治療藥物的諸多限制，為其他各種無法進入大腦的療法開辟可能性。

神經退行性疾病、腦腫瘤、腦部感染和中風的治療通常受到難以將小分子藥物和大分子(例如肽和蛋白質)安全遞送到大腦中的限制。目前一些方法如直接注射或破壞血腦屏障等，存在感染、組織損傷、神經毒性等風險。然而，使用載體，如修飾的病毒和單克隆抗體，將“貨物”遞送至大腦，具有與生產成本和安全性相關的局限性。其他載體，如納米粒子、納米膠囊和聚合物，也顯示出了前景，但確保成功輸送所需的修改可能很復雜。

“我們的方法的優點是它非常通用，而且相對無損，”博士說，他是這項新研究的通訊記者。我們可以將多種藥物分子加入LNP中，而不用對藥物本身進行化學修飾。我們還可以在不破壞血腦屏障完整性的情況下實現跨屏障給藥。"

具體來說，這項研究利用了一些神經遞質具有進入大腦所需的化學“通行證”的原理。當脂質分子附著在神經遞質上時，產生的NT樣脂質可以摻雜到藥物的LNP中，使其也能穿透血腦屏障。LNP可以通過靜脈注射將藥物帶到血腦屏障，而NT脂質則幫助LNP攜帶藥物穿過屏障。然后，LNP可以與大腦中的神經元和其他細胞融合，以提供治療有效載荷。

研究人員使用含有NT-脂質的LNP成功地將下列藥物輸送到小鼠大腦中：

小分子抗真菌藥物——兩性霉素B；

大分子，包括能抑制阿爾茨海默病相關的蛋白產生的反義寡核苷酸；

基因編輯融合蛋白——綠色熒光蛋白(GFP)-Cre。

他們觀察到Tau蛋白的減少，基因編輯蛋白進入神經元的直接證據。值得注意的是，根據研究人員的控訴，后者是首次通過靜脈注射的方式在神經元中進行基因編輯的演示。此外，這兩種蛋白的成功遞送也證明了含NT-脂質的LNP及其載體即使穿過血腦屏障也能保持結合和功能。

當Cre重組酶激活突變小鼠細胞中tdTomato熒光蛋白的表達時，證實了包封在含有NT-脂質的LNP中的Cre重組酶被成功轉移。大腦中被轉染的神經元以紅色突出顯示。(來源：科學進展)

雖然需要更多的研究和臨床試驗來確定這種給藥方法對人體的有效性和安全性，但這種方法在中樞神經系統藥物的方便性和廣泛應用方面可能是一個巨大的進步，在治療中樞神經系統疾病或作為研究大腦功能的工具方面具有巨大的潛力。

研究人員還發現，在各種類型的LNP中加入NT脂質，可以幫助它們穿透血腦屏障。這意味著LNP可以在脂質長度和比例方面進行優化，以封裝不同類型的藥物(從小分子到DNA再到大的酶復合物)，然后通過添加nt脂質來提供類似的血腦屏障通透性。總之，這種方法可能被證明是一種簡單、通用和有效的新型腦給藥系統。

該論文的第一作者馬博士和劉洋說：“這種方法有廣泛的應用前景。我們可以通過添加NT脂質來修改藥物容器，就像給‘大腦’的快遞貼上地址標簽一樣。我們預計，以前由于交付限制而被認為不切實際的各種神經療法最終可能會得到嘗試。”

參考資料：

1 #新型藥物輸送顆粒使用神經遞質作為進入大腦的“通行證”(來源：醫學出版社)

2#賀飛馬等。神經遞質衍生類脂化合物(NT-類脂化合物)用于通過靜脈注射增強腦遞送。科學進展(2020) DOI: 10.1126/