ADC藥物的研發(fā)已經(jīng)吸引了自己的時(shí)代，國(guó)內(nèi)也涌現(xiàn)了很多布局公司。與此同時(shí)，也取得了一些可喜的進(jìn)展。本文簡(jiǎn)要總結(jié)了這些公司的最新進(jìn)展。

百泰

BAT8001

BAT8001是BIOTAI自主研發(fā)的HER2靶向ADC藥物。目前正在進(jìn)行治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的三期臨床試驗(yàn)。BAT8001獨(dú)特的藥物設(shè)計(jì)，不僅能特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞，還能釋放腫瘤細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)毒素，從而高效殺傷腫瘤細(xì)胞。作為自主研發(fā)的國(guó)家一類藥物，該產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)已獲得中國(guó)和美國(guó)多項(xiàng)專利授權(quán)。

BAT8003

BAT8003是BIOTAI自主研發(fā)的另一款A(yù)DC，針對(duì)Trop-2(人滋養(yǎng)層表面抗原2)。TROP-2在許多上皮腫瘤中高度表達(dá)。BAT8003也是國(guó)內(nèi)首個(gè)針對(duì)該目標(biāo)提交IND的產(chǎn)品。BAT8003作為新一代高效低毒的抗體藥物偶聯(lián)物，擬用于治療Trop-2陽(yáng)性的晚期上皮癌，主要包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和尿路上皮癌等。這種靶向藥物的開發(fā)將為相關(guān)患者提供一種新的治療途徑。

BAT8003是糖基化的重組人源化抗Trop2抗體BAT0808，其通過(guò)穩(wěn)定的硫醚鍵共價(jià)連接到藥物接頭Batansine(美登素衍生物)。該公司的原創(chuàng)產(chǎn)品Batansine已在美國(guó)、中國(guó)和其他國(guó)家獲得多項(xiàng)專利。此外，通過(guò)糖基化修飾，BAT8003增強(qiáng)了其募集和激活NK免疫細(xì)胞的能力，從而增強(qiáng)了ADCC效應(yīng)。

2018年10月31日，NMPA受理了BAT8003臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，受理號(hào)為CXSL180011。目前，BAT8003已經(jīng)獲得NMPA的臨床批準(zhǔn)，正在進(jìn)行臨床I期試驗(yàn)。

榮昌生物

榮昌RC48是針對(duì)Her2的ADC，用于Her2過(guò)表達(dá)的胃癌、乳腺癌等多種癌癥。準(zhǔn)確的靶向治療能有效提高療效。

RC48由全新的抗Her2單克隆抗體、優(yōu)化的接頭和小分子毒素組成。已申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外發(fā)明專利，是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲得臨床批準(zhǔn)的ADC藥物。

這種藥物的作用機(jī)制是一個(gè)自主研發(fā)的HER2單克隆抗體分子與幾種小分子化療藥物相鏈接。

2017年12月，由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)郭軍教授領(lǐng)銜的RC48-C005項(xiàng)目——評(píng)價(jià)注射用重組人源化抗HER2單克隆抗體-MMAE偶聯(lián)劑(RC48-ADC)治療HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者療效和安全性的期臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)。今天，這項(xiàng)開創(chuàng)性的臨床研究取得了重大突破。

2019年ASCO年會(huì)上公布的RC48-C005研究初步結(jié)果顯示，43例接受RC48-ADC治療的二線及多線尿路上皮癌患者中，確診客觀緩解率(cORR)高達(dá)51.2%，疾病控制率(DCR)高達(dá)90.7%。目前國(guó)內(nèi)外尚未有針對(duì)HER2陽(yáng)性尿路上皮癌的藥物獲批上市，RC48的上述治療結(jié)果實(shí)現(xiàn)了重大突破，不僅有較高的有效率，還大大延長(zhǎng)了一線治療失敗后患者的生存時(shí)間，填補(bǔ)了這一巨大的醫(yī)療需求。

科倫大藥房

注射用SKB264注射用SKB264是一種靶向TROP-2的ADC藥物，旨在用于治療惡性腫瘤。今年8月23日，科倫藥業(yè)的子公司KLUS PHARMA INC收到FDA的書面通知，允許其“注射用SKB264”抗體偶聯(lián)藥物(ADC)在美國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

前期非臨床研究資料表明，注射用SKB264在乳腺癌、胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌TROP-2陽(yáng)性動(dòng)物模型中具有顯著的抗腫瘤活性，且具有良好的安全性和耐受性。

該藥物通過(guò)新的偶聯(lián)方法實(shí)現(xiàn)了高毒載量，其工藝穩(wěn)定可控，易于放大，產(chǎn)品批次間一致性好。截至目前，科倫藥業(yè)已投入研發(fā)費(fèi)用約2500萬(wàn)元。

注射A166

去年5月，該公司收到了FDA的書面通知，允許對(duì)注射用A166進(jìn)行臨床試驗(yàn)。7月，在美國(guó)，其I期和II期臨床試驗(yàn)開始對(duì)患者進(jìn)行分組，以研究A166靜脈單藥療法對(duì)癌癥患者的療效，這些患者在接受標(biāo)準(zhǔn)治療后出現(xiàn)進(jìn)展或無(wú)反應(yīng)，表達(dá)HER2抗原或擴(kuò)增HER2基因。可用于治療HER2陽(yáng)性的乳腺癌、胃癌和其他惡性腫瘤。此外，A166也是國(guó)內(nèi)首個(gè)雙報(bào)品種。

A166由靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體2( HER2)的單克隆抗體與一種未公開的細(xì)胞毒性劑組合而成。是全球首個(gè)第三代抗HER2 ADC，賴氨酸定量偶聯(lián)，創(chuàng)新接頭，高活性毒素小分子。抗體部分靶向并結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的HER2，在抗體/抗原結(jié)合和內(nèi)化后，細(xì)胞毒性劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

臺(tái)灣省丁浩

OBI-999是該公司的一個(gè)新的和第一個(gè)ADC，它可以選擇性地靶向糖脂抗原Globo H(一種在多達(dá)15種上皮癌中表達(dá)的抗原)。今年8月31日，OBI-999的I/II期臨床研究獲得FDA IND批準(zhǔn)。OBI-999利用一種Globo H抗體靶向Globo H高表達(dá)的癌細(xì)胞，通過(guò)抗體的特異性，將小分子化療藥物釋放到靶癌細(xì)胞內(nèi)，直接用細(xì)胞毒性治療。OBI-999采用專有連接技術(shù)，為癌癥藥物提供一致的DAR。在各種類型腫瘤(胰腺、肺、胃和乳腺)的臨床前異種移植動(dòng)物模型中，OBI-999在各種劑量下顯著減小了腫瘤體積。在臨床前單劑量和重復(fù)劑量毒理學(xué)研究中，OBI-999具有良好的耐受性和良好的安全性。臺(tái)灣省丁浩擁有OBI-999的全球版權(quán)。

上海美亞克生物技術(shù)有限公司

目前，公司擁有三個(gè)自主研發(fā)的創(chuàng)新ADC藥物，已獲NMPA批準(zhǔn)，三個(gè)I期臨床研究正在進(jìn)行中。

杭州多喜生物科技有限公司

公司研發(fā)的新一代ADC藥物DX126-262(DAC-001)獲得NMPA臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，用于治療Her2乳腺癌和胃癌。美國(guó)的臨床應(yīng)用正在進(jìn)行中。

公司第二個(gè)ADC藥物DAC-002(Trop2三陰性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌)正在進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)。以下兩種ADC藥物(DAC-003(用于治療腦腫瘤)和DAC-004(用于治療結(jié)直腸癌)也將進(jìn)行安全性審查試驗(yàn)。

目前，公司自主研發(fā)了四大類(微管蛋白抑制劑、DNA溝抑制劑、DNA烷基化和RNA聚合酶抑制劑)，近30個(gè)綴合小分子藥物，50多個(gè)新型智能接頭(包括位點(diǎn)特異性連接技術(shù))，鑒定了24個(gè)癌細(xì)胞靶抗原(其中11大類計(jì)劃研發(fā)，24個(gè)靶向抗癌藥物)，申報(bào)了23項(xiàng)pct(世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利)，其中多項(xiàng)已在多個(gè)國(guó)家。到目前為止，該公司已投入1.2億R&D費(fèi)用。

嘉生物

GB251單克隆抗體注射液是嘉和生物在國(guó)內(nèi)申報(bào)的創(chuàng)新治療性生物制品一類新藥，是嘉和生物自主研發(fā)的ADC，近期獲得NMPA頒發(fā)的《藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理通知書》。其主要適應(yīng)癥包括：HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，之前接受過(guò)曲妥珠單抗單藥治療或/和紫杉烷聯(lián)合治療。公司擁有該藥物的核心自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

浙江特銳斯

TRS005是瑞思自主研發(fā)的ADC藥物，用于復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤。2018年5月，注射用TRS005獲得臨床批文，現(xiàn)已開始一期臨床研究。用于治療難治性非霍奇金淋巴瘤。

TRS005為國(guó)家一類創(chuàng)新藥，獲得國(guó)家“十二五”和“十三五”規(guī)劃“重大新藥創(chuàng)制”支持，已申請(qǐng)3項(xiàng)中國(guó)專利和1項(xiàng)PCT國(guó)際專利。TRS005在臨床前動(dòng)物腫瘤模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的抑瘤效果，療效是重量級(jí)單克隆抗體的8倍以上。同時(shí)，TR05在相對(duì)用量下具有良好的安全性，具有很好的應(yīng)用前景。

上海醫(yī)藥雜志

注射用人源化抗HER2單克隆抗體-MCC-DM1偶聯(lián)劑是人用重組單克隆抗體和小分子藥物的交聯(lián)產(chǎn)物。2018年3月9日獲得NMPA頒發(fā)的藥物臨床試驗(yàn)批文，擬用于HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

2018年7月19日，上海醫(yī)藥集團(tuán)有限公司全資子公司上海交聯(lián)藥物R&D有限公司與上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥有限公司合作研發(fā)的1類重組人鼠嵌合抗CD30單克隆抗體-MCC-DM1注射用偶聯(lián)劑獲得NMPA頒發(fā)的藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)文件，擬用于間變性大細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。

東藥大藥房

東藥股份自主研發(fā)的靶向Her2的抗體偶聯(lián)注射用藥物TAA013 (CXSL1800045)已獲NMPA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用，擬研發(fā)用于治療乳腺癌。

注射用TAA013是ADC，是東藥股份自主研發(fā)的曲妥珠單抗的同類藥物，通過(guò)接頭與高活性物質(zhì)DM1偶聯(lián)。與曲妥珠單抗一樣，它對(duì)HER2具有相同的親和力，并通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。

DM1只與細(xì)胞解離，抑制微管聚合，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。注射用TAA013具有與HER2和FcR的結(jié)合活性，并具有與曲妥珠單抗相同的抑制HER2細(xì)胞增殖的ADCC效應(yīng)。因此，TAA013不僅具有與曲妥珠單抗相同的抗腫瘤作用，還能向靶細(xì)胞遞送細(xì)胞毒性高但治療指數(shù)小的DM1，可提高安全性并發(fā)揮更強(qiáng)的抗癌作用，顯著降低患者的復(fù)發(fā)率。

12月18日，東藥藥業(yè)宣布，注射用TAA013期臨床試驗(yàn)成功完成首例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者群體給藥。

浙江醫(yī)藥

ARX788

重組抗HER2單克隆抗體-AS269偶聯(lián)注射液，采用非天然氨基酸植入單克隆抗體技術(shù)。目前在國(guó)內(nèi)處于HER2陽(yáng)性乳腺癌治療的1期臨床研究。該項(xiàng)目由澳大利亞的合作伙伴Ambrx同時(shí)啟動(dòng)，五藥生物和聯(lián)寧生物參與完善技術(shù)服務(wù)。恒瑞醫(yī)藥

SHR-A1201

曲妥珠單抗與小分子微管藥物DM1偶聯(lián)，主要用于治療HER2晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。它是羅氏制藥公司的Kadcyla生物類似物。2016年底，我們拿到了兩種治療用生物制品的臨床批文。SHR-A1403

人源化抗c-Met單克隆抗體與微管抑制劑化學(xué)偶聯(lián)，已被臨床實(shí)驗(yàn)認(rèn)可。除上述ADC布局公司外，齊魯制藥、海正藥業(yè)等公司的ADC藥物也已獲得臨床批文，昭化生藥業(yè)、三生郭健、復(fù)星醫(yī)藥的ADC正在審批中。近兩年出現(xiàn)了幾家專注于ADC技術(shù)的新公司，如麥柏瑞、聯(lián)寧生物、諾靈生物、啟德制藥等。總的來(lái)說(shuō)，雖然ADC藥物在我國(guó)起步較晚，但近年來(lái)也取得了一些可喜的進(jìn)展。我國(guó)申報(bào)ADC藥物的藥企逐漸增多，生物泰所屬的BAT8001已進(jìn)入臨床三期。其中榮昌生物的ADC也進(jìn)行了多適應(yīng)癥的II期臨床試驗(yàn)。其他大部分公司已經(jīng)獲批臨床應(yīng)用或申報(bào)臨床應(yīng)用。

就標(biāo)的而言，Her2多集中，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈。用其他靶點(diǎn)拓展ADC藥物是一個(gè)很好的策略。

參考：各公司官網(wǎng)抗體圈：首個(gè)新藥命名Globo H！臺(tái)灣省丁浩抗體藥物偶聯(lián)物OBI-999被美國(guó)FDA批準(zhǔn)開展首個(gè)人體臨床研究。醫(yī)療推薦：行業(yè)研究I抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)的開發(fā)(自上而下)