隨著白細(xì)胞介素17(IL-17)抑制劑和JAK抑制劑在強(qiáng)直性脊柱炎(AS)治療中的突破，該疾病領(lǐng)域的新藥開(kāi)發(fā)越來(lái)越活躍，臨床研究捷報(bào)頻傳。
在過(guò)去的幾個(gè)月里，該行業(yè)取得了新的進(jìn)展。2021年12月，輝瑞宣布，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)其對(duì)小型口服JAK抑制劑托法替尼的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)，用于治療對(duì)一種或多種腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑反應(yīng)不足或不耐受的活動(dòng)期強(qiáng)直性脊柱炎成年患者。2022年1月，UCB公布了其抗IL-17A/F抗體bimekizumab的3期試驗(yàn)中期分析結(jié)果為陽(yáng)性，表明該新藥可有效改善非放射性軸型脊柱關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期成年患者的臨床癥狀。該試驗(yàn)以及該藥物在強(qiáng)直性脊柱炎患者中的另一項(xiàng)試驗(yàn)證明了bimekizumab在廣泛的脊柱關(guān)節(jié)炎患者中的治療潛力。
顯然，強(qiáng)直性脊柱炎越來(lái)越受到業(yè)界的重視。AS作為脊柱關(guān)節(jié)炎的一種，由于目前無(wú)法治愈，被認(rèn)為是“不死之癌”。那么，針對(duì)這種疾病，正在研發(fā)哪些創(chuàng)新療法呢？該領(lǐng)域的新藥臨床研究面臨哪些挑戰(zhàn)？什么是未來(lái)的研發(fā)？d趨勢(shì)？
強(qiáng)直性脊柱炎——“不死的癌癥”
強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是一種主要累及脊柱的慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎，是軸性脊柱關(guān)節(jié)炎的一種。該病主要導(dǎo)致關(guān)節(jié)和脊柱的強(qiáng)直和畸形。之所以稱之為“強(qiáng)直”，是因?yàn)榧膊∵M(jìn)展到晚期會(huì)使關(guān)節(jié)融合，失去活動(dòng)能力。脊柱像竹子，難以彎曲，不能自由活動(dòng)。
強(qiáng)直性脊柱炎引起的癥狀有很多，例如，它可以引起脊柱關(guān)節(jié)的嚴(yán)重炎癥，導(dǎo)致慢性疼痛和不適。它還會(huì)引起身體其他部位的疼痛和炎癥，如肩膀、臀部、肋骨、腳后跟、手腳的小關(guān)節(jié)，甚至眼睛。如果不能得到早期診斷和規(guī)范治療，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果，影響患者的正常工作和生活。對(duì)于一些重度AS患者來(lái)說(shuō)，就連走路、坐著、吃飯、喝水這些原本極其簡(jiǎn)單自然的事情也會(huì)變得異常困難。
雖然科學(xué)界對(duì)as的研究由來(lái)已久，但AS的病因仍不清楚。流行病學(xué)調(diào)查表明，遺傳、環(huán)境和免疫因素在發(fā)病中均起作用。此外，研究證實(shí)，AS的發(fā)病與人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)-B27密切相關(guān)，且有明顯的家族聚集傾向。目前，還沒(méi)有治愈強(qiáng)直性脊椎炎的方法。臨床上主要是通過(guò)手術(shù)、藥物和非藥物的綜合治療來(lái)緩解疼痛和僵硬，或控制和減輕炎癥和疾病進(jìn)展。
創(chuàng)新靶向小分子和生物制劑不斷涌現(xiàn)，正在改變AS治療格局
可喜的是，近20年來(lái)，在科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界的共同努力下，強(qiáng)直性脊柱炎的藥物治療研究迎來(lái)了新的突破。回顧歷史，早期主要有非甾體抗炎藥(NSAIDs)、腫瘤壞死因子- (TNF-)拮抗劑和一些能緩解病情的抗風(fēng)濕藥物。例如，目前已有多種TNF-拮抗藥在世界各地獲批上市，包括依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、戈利單抗、重組人型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白等。迄今為止，仍有大量針對(duì)TNF-靶向機(jī)制的AS治療研究。
同時(shí)，隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)Υ祟?lèi)免疫性疾病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，AS領(lǐng)域新的治療方法不斷涌現(xiàn)。尤其是近年來(lái)，IL-17抑制劑和JAK抑制劑這兩種作用機(jī)制不同的新藥相繼獲批，給患者帶來(lái)了新的治療選擇，改變了AS疾病的治療模式。
對(duì)此，北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任曾曉峰教授評(píng)價(jià)道：“靶向治療藥物，包括生物制劑和小分子化合物，是探索治療AS新藥開(kāi)發(fā)中非常有前景的方向。比如現(xiàn)在流行的TNF-抗體、IL-17抗體、小分子JAK抑制劑已經(jīng)上市，帶來(lái)了疾病治療的突破。同時(shí)，許多新的靶點(diǎn)或作用機(jī)制藥物也在AS研究中。我相信未來(lái)會(huì)有越來(lái)越多的創(chuàng)新療法出現(xiàn)，給AS患者帶來(lái)福音。”
根據(jù)delve insight 2021年發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全球至少有30多家知名公司正在開(kāi)發(fā)AS therapy。根據(jù)公開(kāi)資料的統(tǒng)計(jì)，許多IL-17抑制劑和JAK抑制劑正在進(jìn)行AS的臨床研究。
毫無(wú)疑問(wèn)，IL-17是AS研究的熱點(diǎn)之一。研究表明，IL-23/IL-17在多種慢性炎癥性疾病的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用，IL-17是AS發(fā)病中的關(guān)鍵炎癥細(xì)胞因子。在該領(lǐng)域，諾華公司的secukinumab于2015年在歐盟獲批用于治療強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎，成為繼抗TNF-單克隆抗體獲批10多年后，在as治療領(lǐng)域新的治療突破；禮來(lái)公司的IL-17A拮抗劑ixekizumab也引起了廣泛關(guān)注。2019年被FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大治療活動(dòng)期強(qiáng)直性脊柱炎的適應(yīng)癥。
有了這個(gè)“星形”信號(hào)通路，一批治療炎癥性疾病的新藥誕生了。目前臨床上可以看到更多的作為這個(gè)方向的候選藥物。文章開(kāi)頭提到的優(yōu)士比公司抗IL-17A/F抗體bimekizumab的三期研究成果，是該領(lǐng)域近期的又一重要進(jìn)展。
值得一提的是，隨著我國(guó)創(chuàng)新藥物的蓬勃發(fā)展，針對(duì)這一靶點(diǎn)的研究也日益增多。公開(kāi)資料顯示，恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、康方生物、麗珠醫(yī)藥/新康禾生物、三生郭健生物、屯信生物均有IL-17靶向產(chǎn)品在研，多個(gè)產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥包括強(qiáng)直性脊柱炎。
在小分子化學(xué)藥物領(lǐng)域，JAK抑制劑被認(rèn)為在AS治療領(lǐng)域有很大的前景。JAK有四種亞型：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。該蛋白家族介導(dǎo)多種炎癥因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其中JAK-STAT通路被認(rèn)為與強(qiáng)直性脊柱炎等多種自身免疫性疾病的發(fā)生有關(guān)。在該領(lǐng)域，艾伯維的upadacitinib已于2021年初在歐盟獲批擴(kuò)展適應(yīng)癥，用于治療常規(guī)治療效果不佳的成人活動(dòng)性as患者；同年年底，輝瑞公司的托法替尼被FDA批準(zhǔn)用于治療特定as患者。它們已成為JAK抑制劑治療AS的代表藥物。與此同時(shí)，還有許多其他新藥管道在研究過(guò)程中。例如，由Gilead Sciences和Galapagos聯(lián)合開(kāi)發(fā)的選擇性JAK1抑制劑filgotinib也在許多臨床試驗(yàn)中探索治療多種炎癥性疾病，包括強(qiáng)直性脊柱炎。
在中國(guó)，許多JAK抑制劑正被開(kāi)發(fā)用于治療AS。如恒瑞藥業(yè)子公司瑞氏生物的JAK1抑制劑SHR0302片用于強(qiáng)直性脊柱炎的研究處于三期臨床階段，近期進(jìn)入活動(dòng)期放射學(xué)陰性軸性脊柱關(guān)節(jié)炎(nr-axSpA)的三期臨床階段，屬于伴有as的軸性脊柱關(guān)節(jié)炎。還有柯靈制藥的選擇性JAK1抑制劑LNK01001，澤京制藥的JAK抑制劑，鹽酸杰克替尼等。這些都在AS療法的臨床開(kāi)發(fā)中。
無(wú)錫臨床總經(jīng)理李永軍博士評(píng)價(jià)道：“強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是一種自身免疫性疾病，目前無(wú)法治愈，臨床治療存在巨大的未滿足需求。近年來(lái)，隨著自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的不斷科學(xué)突破，許多創(chuàng)新療法相繼問(wèn)世，為AS的治療改革帶來(lái)了曙光。期待看到更多該領(lǐng)域創(chuàng)新藥物臨床研發(fā)的新進(jìn)展，為患者帶來(lái)持續(xù)改善甚至治愈。”公開(kāi)資料顯示，藥明康德的全資子公司康德弘毅致力于為全球合作伙伴提供全方位的臨床研究服務(wù)，幫助創(chuàng)新和突破性的醫(yī)藥產(chǎn)品盡快上市，造福患者。
展望未來(lái)：期待更多、更精準(zhǔn)AS創(chuàng)新療法到來(lái)
如上所述，從公開(kāi)信息和最新研究文獻(xiàn)中可以看出，越來(lái)越多不同類(lèi)別AS的潛在療法正在被探索。例如，百時(shí)美施貴寶(BMS)公司免疫管道中的MK2抑制劑CC-99677治療AS的研究已經(jīng)進(jìn)展到2期臨床階段；一些公司也在研究開(kāi)發(fā)磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑。此外，近年來(lái)醫(yī)學(xué)界也在探索干細(xì)胞治療的新方法來(lái)干預(yù)和改善AS治療。
今年3月，發(fā)表在《自然評(píng)論風(fēng)濕病》上的一篇綜述探討了中軸脊柱關(guān)節(jié)炎未來(lái)治療發(fā)展的機(jī)會(huì)。這是一種軸向脊柱關(guān)節(jié)炎。本文指出，目前這些疾病尚未滿足的重要需求主要包括：尋找新的生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估疾病活動(dòng)，了解“治療達(dá)標(biāo)”策略對(duì)長(zhǎng)期結(jié)果的真實(shí)影響，確定緩解預(yù)測(cè)因子的個(gè)性化藥物，以及不同藥物之間的有效性比較。
另一篇發(fā)表于2021年的綜述文章基于轉(zhuǎn)化研究和現(xiàn)有的動(dòng)物模型數(shù)據(jù)，綜述了軸性脊柱關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的一些新藥靶點(diǎn)。指出調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- (TGF-)家族可能在骨形成中起特定作用。阻斷粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)可能是一種有前途的抑制炎癥的方法。通過(guò)細(xì)胞因子(如IL-2或IL-27)來(lái)重新平衡有偏見(jiàn)的免疫反應(yīng)也可能是一個(gè)有吸引力的方向。文章還指出，通過(guò)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)和人工智能工具，我們可以提高對(duì)疾病異質(zhì)性的識(shí)別和區(qū)分，并有望在患者層面量身定制合適的治療靶點(diǎn)。此外，針對(duì)非免疫細(xì)胞或代謝性骨改變可能是未來(lái)的進(jìn)一步目標(biāo)。
對(duì)于目前國(guó)內(nèi)在AS領(lǐng)域的藥物臨床研究現(xiàn)狀，曾曉峰教授表示：“目前AS的臨床治療還有很多未解決的需求，尤其是缺乏特別有效的藥物。為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究者需要考慮AS的發(fā)病機(jī)制。這種疾病的發(fā)病率包括新骨、骨贅形成和脊柱附著點(diǎn)的炎癥等。如果能抑制骨贅形成和強(qiáng)直，藥物就能發(fā)揮其效力和治療作用。還涉及到炎癥，所以要先抑制炎癥。”
“從創(chuàng)新藥物研究來(lái)看，目前AS治療的新靶點(diǎn)還是比較少的。藥物臨床研究主要集中在已證實(shí)且相對(duì)成熟的靶點(diǎn)，如TNF-、IL-17等。科學(xué)界需要尋找有效的新目標(biāo)。”曾曉峰教授進(jìn)一步提出：“目前科學(xué)界對(duì)AS發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究還不夠。只有加大基礎(chǔ)研究的投入，尋找和設(shè)計(jì)與疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的靶點(diǎn)，研發(fā)和生產(chǎn)能與靶點(diǎn)有效結(jié)合的抑制劑，才能成為我們臨床治療研究的目標(biāo)。我們還需要通過(guò)更多的臨床隊(duì)列來(lái)發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物，以幫助發(fā)現(xiàn)新藥，讓更多的患者受益。”
參考資料：
[1]軸性脊椎關(guān)節(jié)炎的治療更新。檢索于2022年3月10日
[2]治療強(qiáng)直性脊柱炎的藥物即將上市： delve insight的最新臨床狀況。檢索于2021年4月15日，來(lái)自
[3]新強(qiáng)直-脊柱炎-治療-Comi[2]軸性脊椎關(guān)節(jié)炎：新興藥物靶點(diǎn)。2021年5月17日檢索自
[4]強(qiáng)直性脊柱炎的常規(guī)治療。從
[5]脊柱關(guān)節(jié)炎中白細(xì)胞介素23-白細(xì)胞介素17途徑對(duì)骨的影響。檢索自2018年9月28日
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