雌激素受體(ER)是一種配體誘導的細胞內轉錄因子，通過結合其調控區的特定DNA序列，調節雌激素反應基因的表達，介導雌激素的生物學效應。ER是核受體家族的一員，包括核ER和ER。ER存在于雌激素依賴性靶組織的膜周膜、線粒體和細胞核中，其在不同細胞中的定位導致E2信號級聯的動態整合和微調，從而協調細胞的生長、分化和死亡。
藥理學治療學186(2018)124
眾所周知，雌激素和雌激素受體(ER)是乳腺腫瘤發生和乳腺癌進展的主要驅動因素。抑制雌激素產生的藥物，如芳香化酶抑制劑，以及直接阻斷雌激素受體活性的藥物，如選擇性雌激素受體調節劑(SERM)和選擇性雌激素受體降解劑(SERD)，通常用于治療雌激素受體陽性的乳腺癌。SERM與ER結合，通過調節受體的構象和調節輔激活因子或輔激活因子對受體的募集，可作為受體拮抗劑或混合激動劑/拮抗劑。相反，SERDs通過與ER結合并降解ER而起作用，從而提供了另一種可以靶向雌激素依賴型乳腺癌的機制。
氟維司群是目前唯一被批準用于治療ER陽性轉移性乳腺癌的SERD。Vestran需要注射給藥，與口服藥物合用，確實增加了給藥的不便。此外，氟維司群的生物利用度和代謝不穩定性的限制也導致了對口服SERD的研究。Elacestrant，RAD1901)是第一個表明mPFS受益優于氟維司群的口服SERD，但不成熟的中期OS數據并不優于氟維司群(p=0.08)。最近，賽諾菲的amcenestrant(SAR439859)錯過了臨床III期研究的主要終點，這也令人遺憾。
制藥巨頭爭奪頭牌
目前，有6種SERD口服藥物在進行臨床III期研究。除了已經宣布進展的Ellazestran和amcenestrant，還有阿斯利康的Camizestrant(AZD 9833)、羅氏的Giredestrant(GDC-9545)、禮來的Imlunestrant(ly 3484356)和國內企業方毅生物的D-0502。
不難看出，上述藥物分子的結構存在一些差異。然而，除了Irastron (RAD1901)之外，四大公司開發的SERD也有相似之處，例如含有氟取代的環胺烷基。根據SAR439859的臨床前研究，含有氟丙基吡咯烷基側鏈簇的SERD分子更接近氟維司群，在SERD介導的ERa拮抗和降解中起重要作用。
盡管如此，四大巨頭公司的SERD產品臨床前數據仍存在差異。SAR439859的臨床前數據顯示了與氟維司群相似的體外特征，特別是對ER降解(Dmax)和細胞系的最大生長抑制(Emax)。
參考文獻2
SAR439859(43d)除了對氟維司群具有較高的降解效率(98%)和活性外，在代謝穩定性方面也有很好的提高，具有顯著的代謝穩定性。
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LY3484356在體外也顯示出優異的臨床前數據，野生型ER和Y537S突變體ER蛋白的Ki值分別為0.64 nM和2.8 nM，野生型ER和Y537N突變體ER蛋白在細胞中強烈降解的IC50值分別為3.0 nM和9.6 nM。
參考文獻3
在體內，LY3484356和氟維司群在野生型和突變型模型中顯示出相似或更好的臨床活性。此外，AZD9833在體外也表現出與氟維司群相似的ER降解能力。
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臨床前數據是不同公司披露的，所以無法直接對比分析臨床前數據。但總的來說，它顯示出與氟維司群相似或更好的體外數據，并且在動物模型中也得到了初步證實。然而，GDC-9545被認為是潛在的同類最佳口服SERD，但其基礎可能是臨床前活性。尤其是在SAR439859未達到臨床主要終點后，GDC-9545(35)的數據更是令人期待。
參考文獻4
GDC-9545的臨床前活性是其他SERD的7-15倍，包括氟維司群、AZD9833、SAR439859和埃拉司瓊(RAD1901)。
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當然受限于很多因素，比如藥物特性、臨床設計、患者基線等。藥物的臨床前數據能否完全轉化為臨床效益存在不確定性。
臨床數據喜憂參半
1.SAR439859
3月14日，賽諾菲宣布AMERA-3研究沒有達到改善無進展生存期的主要終點。AMERA-3是一項隨機、開放的II期臨床研究。amcenestrant(SAR439859)以400mg QD方案給藥。本研究旨在評價ER、HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者單一治療的有效性和安全性，并與醫生選擇的單一藥物內分泌治療(氟維司群、阿那曲唑/來曲唑/依西美坦、他莫昔芬)進行比較
AMERA-3研究的失敗并不影響AMERA-5和AMERA-6研究的繼續。雖然AMERA-3的詳細數據尚未公布，但此前公布的安全性數據顯示，SAR439859在單藥治療和聯合治療中具有良好的安全潛力。
2.彈性蛋白
與SAR439859相比，elastron (RAD1901)在2021年12月的SABCS會議上發表了口腔SERD的首個陽性數據。EMERALD研究表明，與標準療法(氟維司群、阿那曲唑/來曲唑或依西美坦)相比，所有人群中疾病進展或死亡的風險降低了30%，而在ESR1突變的人群中，這一數字增加到50%。
EMERALD使ellastran成為第一個在關鍵試驗中擊敗氟維司群的口服SERD，Menarini預計將在2022年向FDA和歐盟提交監管申請。但是，看Elastron的數據，似乎并不那么樂觀。
在整個人群的數據分析中，彈性蛋白的HR和P值都很優秀，但具體數值上，雖然彈性蛋白的mPFS率明顯占優，但也只是延長了整個人群0.9個月的mPFS。OS數據尚未成熟，在一般人群中也表現出與mPFS相似的特征。目前Irastron在降低死亡風險(HR)方面顯示優勢，但P值不顯著，兩組死亡事件相似。
然而，氟維司群和埃拉司瓊都顯示出比其他內分泌系統對可導致芳香酶抑制治療耐藥性的ESR1突變更好的療效數據。在ESR1突變的人群中，Irastron使疾病進展或死亡的風險降低了45%，mPFS延長了近2個月，12個月的PFS率為26.8%對8.2%。在ESR1突變患者的OS數據中，更為明顯。
但從安全性來看，似乎Ellaxqun的3級及以上不良事件較多。在EMERALD研究中，也采用了400mg QD的劑量方案，但與氟維司群相比，在安全性事件方面沒有優勢。不難看出，在任何水平的胃腸道不良事件中，包括惡心、嘔吐、食欲不振、消化不良等，氟維司群的發生率一般較低。在3/4級事件中，氟維司群也表現出優勢，尤其是在肝功能指標(丙氨酸氨基轉移酶)方面，使用鞣花斯汀治療的發生率高于氟維司群和芳香化酶抑制劑治療。
口服SERD：魚和熊掌能否兼得？
魚，我想要的；熊掌，也是我想要的。而療效和安全性就像魚和熊掌。我們都想兩者兼得，但現實中往往是兩者的平衡。正如臨床上，治療方案是各種因素的平衡選擇。
1.GDC-9545
繼SAR439859之后，羅氏的giredestrant(GDC-9545)將是第三個公布關鍵數據的口服SERD藥物。能否做到魚和熊掌兼得，自然令人期待。
畢竟GDC-9545在臨床前數據方面是有一定優勢的。目前已發表的幾項GDC-9545臨床研究(包括聯合治療)中，采用的是30mg QD的給藥方案，這是這些藥物的最低劑量(Serana-2的最低劑量組為75mgEmber-3是400 mg)，在某種程度上可能更有保障。
此外，在一項涵蓋10mg、30mg、50mg和250m四種劑量方案的臨床I期計量擴展研究中，29名患者未觀察到DLT，只有1名患者出現3級不良事件，與治療藥物無關，4名患者經歷了短暫的劑量中斷，沒有患者因安全事件而減少劑量或終止治療，這進一步證明了GDC-9545的安全潛力。
2.LY3484356
LY3484356的PR2D為400mg QD，也是具有潛在安全優勢的口服SERD。
在一項名為EMBER的臨床研究中，65名患者在接受不同劑量的LY3484356后，沒有觀察到DLT，也沒有達到最大耐受劑量。3級及以上不良事件發生率約為9%，僅有1例患者因不良事件進行劑量調整。
不難看出，幾種口服SERD藥物都具有初步的安全性優勢。GDC-9545在所有藥物中臨床劑量最低，這也增加了2022年年中要披露的數據。此外，四大制藥巨頭已經在2L開始了除臨床研究以外的CDK4/6抑制劑的一線治療探索。
結語
而療效和安全性是單獨評價一種藥物時需要考慮的先決條件，但不是臨床上的唯一因素。在氟維司群基礎上開發的口服SERD正試圖解決氟維司群的臨床問題，如給藥的方便性。
在臨床治療中，還應考慮藥物的可負擔性和臨床受益比。氟西汀每月注射一次(250mg/500mg)是完全可以接受的，兩個仿制藥已經通過一致性評價，后續有可能納入集體生產。相對于一天口服一次的創新藥，經濟承受能力可能更好。
其次，目前SERD還沒有在大范圍人群中證明其突出的臨床優勢，ESR1突變的臨床獲益要多于內分泌(輔助)治療后的患者。因此，SERD能否做到“魚與熊掌兼得”，在更好的用藥便利性上兼具療效和安全優勢，自然成為最受關注的熱點。
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