2月24日，中山大學腫瘤防治中心張力教授、北京大學腫瘤醫院沈琳教授團隊以及國家藥品審評中心楊志敏部長等聯合署名在頂級期刊Cancer Cell（影響因子：31.743）發表一篇題為《Time to raise the bar: Transition rate of phase 1 programs onanticancer drugs》的文章，主要對近10年中國抗癌藥物從I期到最終批準的開發成功率進行分析，同時分析了中美數據差異和中國數據的變化趨勢。

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抗癌藥物研發是一項高風險的工作。2003-2011年間進入I期的以腫瘤為主要適應癥的研究藥物中（n=489），最終獲得批準的比例只有13.2%。最近十年，抗癌藥物開發的重點從細胞毒性藥物轉移到分子靶向藥物 (MTA) 和免疫治療藥物，抗癌藥物的開發模式和監管歷程也發生了重大變化。

2011年，默沙東啟動了帕博利珠單抗的首次人體臨床研究（FIH），代號KEYNOTE-001，以確定帕博利珠單抗的耐受性和推薦劑量。三年后，這項FIH研究最終成為一項包含多個擴展隊列的臨床試驗，也使帕博利珠單抗在創紀錄的時間內獲得批準（FDA，2014年）。在這個例子的鼓舞下，FIH的腫瘤學研究越來越不受其傳統結構和目標的限制。創新設計被納入FIH腫瘤學臨床試驗，旨在最大限度地發揮其在降低產品風險和加快藥物開發方面的潛力。

自2016年深化藥品監管體系改革以來，中國已成為研究性藥物開展臨床試驗最多的國家之一。為考察靶向治療和免疫治療時代I期抗癌藥物的開發成功率，并剖析FIH研究設計對藥物開發結果的影響，我們評估了2012-2020年間在中國大陸進行I期試驗的研究性抗癌藥物（不包括仿制藥和生物類似藥），也包括在國內作為臨床I期研究但在國外屬于FIH研究的藥物。對每種藥物的開發路徑和FIH研究特征進行了表征，以評估Ⅰ期抗癌藥物的轉化率和創新研究設計的影響。

為了評估I期抗癌藥物的轉化率，Hay等對2012年1月1日至2020年12月31日期間進入FIH研究的藥物(n=413)的Ⅰ期成功率、批準率和暫停/終止率進行了計算，其中63.9% (n=264)是靶向藥物，25.2% (n=104)是免疫腫瘤學(I-O)藥物，總體的I期成功率為83%，這一數字高于報告的I期成功率歷史數據（68.9%），也高于2011-2020年的全球成功率（48.8%）。中國的臨床I期高成功率可能歸因于對失敗的臨床I期項目報告不充分或延遲，這在中國制藥公司中尤為常見。

盡管I期臨床研究的成功率很高，但進入到I期研究的抗癌藥物的最終監管批準率卻非常低。開展FIH研究的藥物只有5.8%最終獲得了NMPA的批準。這一批準率與美國FDA最近的數據相當。BIO QLS Advisors報告FDA在2011-2020年間進入I期后抗癌藥物的最終批準可能性為5.3%。

不過這兩個數字幾乎是2003-2011年Ⅰ期抗癌藥物最終批準歷史數據（13.2%）的三分之一。這種變化可能部分歸因于腫瘤學領域的研究性新藥數量顯著增長，尤其是在中國。

2020年NMPA報告顯示，中國在研新藥中抗癌藥的占比最高（化學制劑42.1%，生物制劑47.3%），其中處于I期階段的藥物最多。盡管如此，近十年來I期藥物最終批準率的下降表明，在靶向治療和免疫治療時代，抗癌藥物的研發風險和復雜性增加，療效和安全性之間的關系并不像細胞毒性藥物那么簡單。另外，與過去十年的抗癌藥物研發相比，當前的抗癌藥物研發實際上是在摘取腫瘤學領域高掛的果實，自然會伴隨著更多的挑戰和更低的回報率。

靶向藥物和IO藥物在轉化率上沒有顯著差異。盡管沒有任何統計學意義，但FIC藥物相較me-too藥物在I期研究成功率（83% vs 82%，p=0.713）、批準率（8.3% vs 5.4%，p=0.635）和暫停/終止率（4.2% vs 10%，p=0.591）上似乎表現更好。Me-too藥物相對較低的轉化率可能是由多個因素造成的。首先，相對于FIC藥物（n=24），大量me-too藥物（n=389）的FIH研究在一定程度上可能會稀釋總體批準率。其次，隨著FIC藥物的批準，me-too藥物的審查可能會采用更嚴格的標準。

然而，越來越多的me-too藥物進入FIH研究，卻只有較低的批準率和較高的暫停率，這不得不讓我們對啟動這些藥物FIH研究的標準產生疑問 。在暫停和/或終止FIH的me-too項目中，療效（31%）和商業考慮（14%）是最常見的原因。FIH計劃被暫停，因為這些藥物未能在入組患者中產生反應（例如，CTR20171659、CTR20181130），無法提供明確的數據支持未來的研究（例如，CTR20180885），或被認為不太可能展示出優于其他已批準的藥物（例如，CTR20130972）。這些徒勞的Ⅰ期研究讓患者接受了不必要的無效治療，還消耗了其他潛在項目的寶貴資源。通過更充分的臨床前研究、在臨床試驗前對市場前景和監管政策進行更全面的評估以及在允許啟動FIH研究之前進行更嚴格的審查，這種情況本可以避免或至少得到改善。

在中國抗癌藥物的FIH研究中，34.6%是采用全球多中心設置、34.1%增加了擴展隊列、11.9% 使用無縫試驗設計、53%采用生物標志物或組織學富集的患者選擇策略，17.2%拓展了包括療效評估的主要終點。與me-too藥物研究相比，FIC藥物的FIH研究更可能采用創新試驗設計，包括全球多中心設置(p=0.012)、增加擴展隊列 (p=0.003)、使用無縫試驗設計 (p=0.001)，并擴大包括療效評估的主要終點(p=0.001)。此外，在靶向藥物和IO藥物之間的研究設計中，也沒有觀察到顯著差異。

一般而言，在FIH研究中采用創新設計與更高的I期成功率和更高的批準率相關。特別是，增加擴展隊列 (p=0.020) 并將主要終點擴展到包括療效評估 (p=0.021) 的 FIH 研究與顯著更高的藥物批準率相關。暫停和/或終止率方面，在采用全球多中心設置 (p 0.001)、增加擴展隊列 (p=0.047) 和使用患者選擇策略 () 的FIH研究中，研究藥物較小概率在臨床開發過程中被暫停和/或終止。

FIC藥物的研究更有可能采用創新設計，這也可能使得FIC藥物相比me-too藥物有更好表現。在FIH研究中采用創新設計，例如擴展隊列、患者選擇策略和擴展結果，需要對研究藥物進行深入的臨床前研究，以提供必要的背景知識。觀察到的FIC藥物和me-too藥物在研究設計上的差異，可能源于它們在臨床前開發階段的差異。

將FIC藥物推進到臨床試驗階段，通常要有可靠的臨床前證據支持，而這部分在開發me-too藥物時可能會被忽視。這些發現表明，基于深入的臨床前研究在FIH研究中采用創新設計可以提高I期抗癌藥物的轉化率。

總之，與2003-2011年的歷史批準數據（13.2%）相比，近十年來NMPA（5.8%）和FDA（5.3%）的Ⅰ期抗癌藥物批準率均減少近60%。盡管科學復雜性和腫瘤異質性仍然是限制抗癌藥物臨床開發成功率的主要因素，但越來越多的me-too藥物同質化的Ⅰ期項目及其表現不佳進一步降低了整體轉化率?；谏钊氲呐R床前研究，創新FIH研究設計可以提高I期項目的成功。這些發現告誡我們，不要在沒有可靠的臨床前證據和對臨床試驗設計進行全面考慮的情況下，啟動同質化me-too藥物的I期試驗。無論我們多么渴望變革性的新療法，都應該提高啟動FIH研究性新藥的研究門檻，以保護患者。