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正在召開的2022 AACR年會上Affimed公布了其臍帶血NK細(xì)胞療法與CD30xCD16雙抗AFM13聯(lián)用的一期臨床最新結(jié)果，19位CD30陽性、平均用過六種療法后進(jìn)展淋巴瘤患者有17位產(chǎn)生應(yīng)答、CR率為53%。其中高劑量組13位應(yīng)答率為100%，2位無應(yīng)答患者出現(xiàn)在低劑量組。僅有一位患者產(chǎn)生3級以上不良反應(yīng)，說明劑量可能繼續(xù)上調(diào)。BioNTech的Claudin6 CAR-T療法BNT211與mRNA Claudin6疫苗CARVac組合也在實體瘤早期試驗產(chǎn)生較高應(yīng)答率，14位Claudin6陽性復(fù)發(fā)患者有6位產(chǎn)生應(yīng)答。其中4例為睪丸癌、2例為卵巢癌。5例應(yīng)答出現(xiàn)在高劑量組，其中CAR-T單方有2例應(yīng)答（包括1例CR）、BNT211/CARVac聯(lián)用產(chǎn)生3例應(yīng)答。還有1例應(yīng)答出現(xiàn)在低劑量BNT211/CARVac組合組。

藥源解析

免疫系統(tǒng)與腫瘤恩怨已久，癌細(xì)胞多數(shù)人體內(nèi)都有、但發(fā)展成惡性腫瘤只在部分人群發(fā)生。免疫系統(tǒng)躺平可能有多種原因，用足球做比喻有的患者T細(xì)胞體能有缺陷、有的T能沒問題但臨門一腳欠佳或打門沒問題但攻不到前場、有的可能傷病太多湊不齊出場陣容?，F(xiàn)在最成功的檢查點抑制劑解決了T細(xì)胞功能被抑制的體能問題，CAR-T和T或NK鏈接雙抗主要解決無法進(jìn)入腫瘤組織、找不到腫瘤細(xì)胞這個前場進(jìn)攻問題。NK與T細(xì)胞類似參與腫瘤控制，是一個新興療法。

CAR-NK、如FATE的iPSC改造NK療法也在淋巴瘤產(chǎn)生不錯應(yīng)答，但目前缺少長期數(shù)據(jù)、持久性是投資者擔(dān)心的一個問題。雙抗與CAR-T類似都是為了提高靶向性，基于CD3的T細(xì)胞鏈接療法現(xiàn)在是個重要方向。NK細(xì)胞鏈接療法（ICE）AFM13是一個CD30xCD16A雙抗，一端與腫瘤細(xì)胞表面特異抗原CD30結(jié)合、另一端與NK受體CD16A結(jié)合，這與T細(xì)胞鏈接療法設(shè)計一致。這個雙抗因為理論上可以與患者天然的NK細(xì)胞鏈接所以可能有單方活性，AFM13確實也有一個單方臨床試驗在進(jìn)行中。細(xì)胞療法生產(chǎn)是個挑戰(zhàn)，如果活性完全來自AFM13會避免細(xì)胞生產(chǎn)配送問題。除了這兩類NK細(xì)胞療法，通過藥物激活NK的療法如NKG2A抗體和IL15激動劑也都已經(jīng)進(jìn)入三期臨床。

CAR-T雖然在某些血液腫瘤產(chǎn)生較高應(yīng)答率，但持久性和安全性還是需要解決的問題、進(jìn)入實體瘤一直進(jìn)展不順。除了實體瘤特異抗原較少、對選擇性要求更高（多數(shù)組織不能像B細(xì)胞一樣大量損失還不危及生命），實體瘤TME的免疫抑制和T細(xì)胞生存環(huán)境惡劣也是因素。BNTX的這個設(shè)計是用一個表達(dá)CAR-T識別抗原的mRNA定期刺激CAR-T細(xì)胞的激活和擴(kuò)增，類似新冠疫苗的加強(qiáng)針。這是一個全新的設(shè)計，是否真正通過這個機(jī)理工作還有待更深入的研究。這個試驗CAR-T單方也產(chǎn)生類似應(yīng)答、唯一的CR出現(xiàn)在單方組。mRNA腫瘤疫苗主要用于新抗原表達(dá)，用于CAR-T體內(nèi)擴(kuò)增延長持久性還是首次在臨床試驗中出現(xiàn)。

Claudin6雖然不是腫瘤特異抗原但很多實體瘤是過度表達(dá)Claudin6，所以激活要適可而止、以免誤傷友軍。Claudin是一類緊密鏈接蛋白，除了作為螺絲釘把細(xì)胞釘在一起外、其信號功能尚不是很清楚。這個家族最有名的是，首創(chuàng)抗體Zolbetuximab是現(xiàn)在BNTX老大當(dāng)年在Ganymed時開發(fā)的。2016年這個藥物與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用在一個叫做FAST的胃癌二期臨床把OS加倍，引起制藥界高度關(guān)注。BNT211臨床前數(shù)據(jù)幾年前已經(jīng)發(fā)表，估計已經(jīng)有一些廠家在布局。